ถนนนครอินทร์ตัดขึ้นตามพระราชกฤษฎีกากำหนดเขตที่ดินในบริเวณที่ที่จะเวนคืนในท้องที่อำเภอบางบัวทอง อำเภอเมืองนนทบุรี อำเภอบางกรวย จังหวัดนนทบุรี และเขตตลิ่งชัน เขตภาษีเจริญ กรุงเทพมหานคร พ.ศ. 2537 โดยเป็นหนึ่งในโครงการถนนต่อเชื่อมสายติวานนท์-เพชรเกษม-รัตนาธิเบศร์ (แนวตะวันออก-ตะวันตก) เพื่ออำนวยความสะดวกและความรวดเร็วแก่การคมนาคม การขนส่ง และการจราจร แต่เนื่องจากกฎหมายดังกล่าวได้หมดอายุบังคับใช้ไปก่อนที่กรมโยธาธิการจะสำรวจแนวเขตที่ดินที่จะเวนคืนให้แล้วเสร็จ จึงได้ออกพระราชกฤษฎีกาเดียวกันอีกครั้งในปี พ.ศ. 2542 หลังจากนั้นจึงเริ่มเวนคืนที่ดินและก่อสร้างเส้นทางถนนรวมทั้งสะพานซึ่งจะเป็นตัวเชื่อมถนนทั้งสองฝั่งแม่น้ำเจ้าพระยาเข้าด้วยกัน

ในปี พ.ศ. 2545 ทางการได้เริ่มเปิดให้ใช้ถนนสายนี้ (ขณะนั้นแล้วเสร็จเพียงช่วงติวานนท์ถึงบางกรวย-ไทรน้อย) พร้อม ๆ กับเปิดการจราจรบนสะพานข้ามแม่น้ำแห่งใหม่ซึ่งได้รับพระราชทานชื่อว่า "สะพานพระราม 5" ประชาชนทั่วไปจึงเริ่มเรียกชื่อถนนว่า ถนนพระราม 5 ตามชื่อสะพาน จนกระทั่งการก่อสร้างเสร็จสมบูรณ์ทั้งสายในปี พ.ศ. 2546 กรมทางหลวงชนบทผู้รับผิดชอบสายทาง (รับโอนมาจากกรมโยธาธิการ) ได้หารือกับกรมศิลปากรเพื่อตั้งชื่อถนนอย่างเป็นทางการ ในขั้นแรกนั้นทางกรมศิลปากรโดยสำนักวรรณกรรมและประวัติศาสตร์ เห็นว่าน่าจะใช้ชื่อมีความสัมพันธ์กับชื่อสะพาน แต่หากนำชื่อสะพานมาใช้เป็นชื่อถนนด้วยนั้นจะซ้ำซ้อนกับถนนที่มีชื่อว่า "พระรามที่ 5" อยู่แล้ว นั่นคือ ถนนพระรามที่ 5 ในพื้นที่เขตดุสิต กรุงเทพมหานคร จึงเห็นชอบกับชื่อถนนที่กรมทางหลวงชนบทเสนอไป โดยนำชื่อวัดนครอินทร์ซึ่งตั้งอยู่ที่เชิงสะพานพระราม 5 มาตั้งโดยอนุโลมเป็น ถนนนครอินทร์