ถนนพญาไทสร้างขึ้นในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ปรากฏว่าทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานชื่อถนนว่า "ถนนพญาไท" เนื่องจากเป็นถนนที่มาออกที่สวนตำบลพญาไท “อีกไนยหนึ่งให้ความว่าเป็นถนนที่พระราม 4 เป็นไท ฤๅพระราชาของไท”

ถนนเส้นนี้มีกายภาพเปลี่ยนไปจากอดีตมาก เพราะเคยมีคูน้ำบริเวณหน้าจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย (ถมแล้ว) เคยมีวงเวียนน้ำพุราชเทวี (ปัจจุบันกลายเป็นสี่แยก ซึ่งมีสะพานข้ามแยกราชเทวีตามแนวถนนเพชรบุรี) และเคยมีสะพานพระราชเทวี ข้ามคลองประแจจีน (ถมแล้ว) ก่อนเข้าสู่ถนนเพชรบุรี

นอกจากนี้ยังมีสถานที่สำคัญในอดีต เช่นพระตำหนักลักษมีวิลาศ บริเวณหัวมุมสี่แยกพญาไท ทิศตะวันตกเฉียงเหนือ (ด้านสถาบันแบ๊บติสต์) และอดีตโรงภาพยนตร์หลายแห่งในยุคเฟื่องฟู เช่น แมคเคนนา, พาราเมาท์, เอเธนส์, อีเอ็มไอ และเซ็นจูรี่

ตั้งแต่วันที่ 22 เมษายน พ.ศ. 2560 เป็นต้นไป ถนนพญาไททั้งสองฝั่งช่วงตั้งแต่ทางแยกจุฬาฯ 12 ถึงทางแยกสามย่าน ห้ามจอดรถทุกชนิดตลอดเวลา ทั้งนี้เป็นไปตามประกาศในราชกิจจานุเบกษาเพื่อแก้ปัญหาการจราจรเช่นเดียวกับถนนอีกหลายสายในพื้นที่กรุงเทพมหานคร เช่น ซอยทองหล่อ, ถนนตรีเพชร, ถนนชัยพฤกษ์[1]