ถิรชัย วุฒิธรรม มีบทบาทในวงการกีฬาหลายชนิด เคยดำรงตำแหน่งอุปนายกสมาคมฟุตบอลแห่งประเทศไทย ในพระบรมราชูปถัมภ์ อุปนายกสมาคมรักบี้ ในพระบรมราชูปถัมภ์ และสมาคมกีฬาอีกนับสิบสมาคม เป็นคณะกรรมการการกีฬาแห่งประเทศไทย ในส่วนของงานการเมืองเขาเคยดำรงตำแหน่งสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ เคยดำรงตำแหน่งรองผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร เคยเป็นที่ปรึกษารัฐมนตรีหลายกระทรวง ดำรงตำแหน่งเลขาธิการรัฐมนครีว่าการกระทรวงยุติธรรม เป็นที่ปรึกษากิตติมศักดิ์ผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร (นายอภิรักษ์ โกษะโยธิน) เป็นผู้มีบทบาทในการพัฒนากรุงเทพมหานครในทุกยุคสมัย เป็นกรรมการบริหารบริษัทการบินไทย จำกัด (มหาชน) กรรมการบริหารบริษัทการท่าอากาศยานไทย จำกัด (มหาชน) และดำรงตำแหน่งบอร์ดบริษัทรัฐวิสาหกิจอีกหลายแห่ง เขายังเป็นพลเรือนผู้มีบทบาทในแวดวงทหารหลายยุคสมัย โดยเฉพาะช่วงปี 2532-2550 ไล่ตั้งแต่ยุคของ พล.อ.อ. เกษตร โรจนนิล จนถึง ผบ.เหล่าทัพหลายยุคสมัย เป็นผู้มีประสบการณ์และความรู้ในแวดวงกีฬาและการเมือง ปัจจุบันดำรงตำแหน่งประธานกรรมการบริษัท M picture entertainment จำกัด (มหาชน) ในเครือ Major Cineplex

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2550 ถิรชัย วุฒิธรรม ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแบบสัดส่วน ในสังกัดพรรคเพื่อแผ่นดิน (กลุ่มพลตำรวจเอก ประชา พรหมนอก) แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง แต่ต่อมาได้เลื่อนขึ้นมาแทนตำแหน่งที่ว่างของหม่อมราชวงศ์กิติวัฒนา ไชยันต์ ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 เขาลงสมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 74 และได้เลื่อนขึ้นเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแบบบัญชีรายชื่อ แทนนายยุรนันท์ ภมรมนตรี ที่ลาออกไปลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแทนตำแหน่งที่ว่างในเขตเลือกตั้งที่ 12 กรุงเทพมหานคร[1] ต่อมาเขาได้ลาออกจากการเป็น ส.ส. เมื่อวันที่ 18 ตุลาคม พ.ศ. 2556[2]