ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 101 เป็นถนนขนาด 2 ช่องจราจร ไป-กลับ และขนาด 4 ช่องจราจรในบางช่วง อยู่ในความดูแลของแขวงทางหลวงกำแพงเพชร สำนักงานทางหลวงที่ 4 ตาก,[1] แขวงทางหลวงสุโขทัย สำนักงานทางหลวงที่ 5 พิษณุโลก,[2] และแขวงทางหลวงแพร่ แขวงทางหลวงน่านที่ 1 และแขวงทางหลวงน่านที่ 2 สำนักงานทางหลวงที่ 2 แพร่[3] ระยะทางตลอดทั้งสาย 505.853 กิโลเมตร แต่ส่วนที่อยู่ในความดูแลของกรมทางหลวงมีระยะทาง 488.361 กิโลเมตร

ช่วงกำแพงเพชร–เด่นชัย

ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 101 เริ่มต้นจากถนนพหลโยธินที่อำเภอเมืองกำแพงเพชร จังหวัดกำแพงเพชร ผ่านสะพานข้ามแม่น้ำปิงเข้าสู่เขตตัวเมืองกำแพงเพชร มีชื่อเรียกในช่วงนี้ว่า ถนนกำแพงเพชร จากนั้นตัดผ่านเมืองกำแพงเพชรจนถึงแยกบรรจบทางเลี่ยงเมืองกำแพงเพชร ผ่านอำเภอพรานกระต่าย แล้วเข้าสู่จังหวัดสุโขทัยที่อำเภอคีรีมาศ จากนั้นข้ามแม่น้ำยม โดยตัดผ่านทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 ก่อนผ่านอำเภอเมืองสุโขทัย อำเภอศรีสำโรง อำเภอสวรรคโลก อำเภอศรีสัชนาลัย จากนั้นมีทางแยกขวาไปจังหวัดอุตรดิตถ์ (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 102) ช่วงของทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 101 ที่เริ่มต้นจากอำเภอสวรรคโลก เริ่มต้นต่อจากถนนจรดวิถีถ่องในเขตเทศบาลเมืองสวรรคโลกถึงตัวอำเภอศรีสัชนาลัย จะเรียกถนนในช่วงนี้ว่า ถนนศรีสัชนาลัย

ช่วงเด่นชัย–จุดผ่านแดนถาวรบ้านห้วยโก๋น

ทางหลวงตัดผ่านต่อไปยังจังหวัดแพร่ที่อำเภอเด่นชัย โดยใช้สายทางร่วมกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 11 ที่ตำบลไทรย้อย มีแยกซ้ายไปจังหวัดลำปาง และที่ตำบลเด่นชัย มีแยกขวาไปจังหวัดอุตรดิตถ์ จากนั้นผ่านอำเภอสูงเม่น ผ่านทางเลี่ยงเมืองแพร่ โดยมีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 103 แยกซ้ายมือไปอำเภองาว จังหวัดลำปาง ทางหลวงตัดผ่านต่อไปยังอำเภอร้องกวาง แล้วเข้าสู่จังหวัดน่านที่อำเภอเวียงสา ถึงเขตเทศบาลเมืองน่าน จากนั้นเริ่มเส้นทางอีกครั้งหนึ่งที่สี่แยกช้างเผือก ผ่านอำเภอท่าวังผา อำเภอปัว อำเภอเชียงกลาง อำเภอทุ่งช้าง ไปสิ้นสุดที่จุดผ่านแดนถาวรห้วยโก๋น - น้ำเงิน อำเภอเฉลิมพระเกียรติ โดยทางหลวงช่วงระหว่างอำเภอเมือง จังหวัดแพร่ ถึงอำเภอเมือง จังหวัดน่าน มีชื่อเรียกว่า ถนนยันตรกิจโกศล นอกจากนี้ ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 101 ช่วงเด่นชัย ถึงจุดผ่านแดนถาวรบ้านห้วยโก๋น เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 13