กรมทางหลวงได้กำหนดทางหลวงหมายเลข 12 เฉพาะในช่วงตาก–ขอนแก่นเท่านั้น และกำหนดกิโลเมตรที่ 0 ตั้งอยู่ในอำเภอเมืองตาก และมีระยะทางรวมในตอนนั้นประมาณ 460 กิโลเมตร ต่อมากรมทางหลวงได้ประกาศให้เส้นทางสายแม่สอด–มุกดาหาร เป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 ตลอดทั้งสาย โดยเริ่มเปลี่ยนแปลงมาตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2551[1] ซึ่งได้เปลี่ยนหมายเลขของถนนสายอื่น ๆ ได้แก่ ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 105 เฉพาะในช่วงแม่สอด–ตาก (เดิมเป็นทางหลวงสายตาก–แม่สอด–แม่สะเรียง), ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 209 ตลอดทั้งสาย, ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 213 เฉพาะในช่วงยางตลาด–สมเด็จ และทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2042 ตลอดทั้งสาย เพื่อให้สอดคล้องกับเส้นทางยุทธศาสตร์สายเศรษฐกิจตะวันออก-ตะวันตก เต็มทั้งโครงการ โดยให้กิโลเมตรที่ 0 ตั้งอยู่ในอำเภอแม่สอดแทน

แต่เดิมนั้น กรมทางหลวงได้กำหนดให้ถนนวงแหวนรอบเมืองพิษณุโลก และทางเลี่ยงเมืองสุโขทัยเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 ด้วย แต่ปัจจุบัน กำหนดให้ถนนวงแหวนรอบเมืองพิษณุโลกเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 126 และทางเลี่ยงเมืองสุโขทัยเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 125

ปัจจุบันมีโครงการก่อสร้างทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 ตอนกาฬสินธุ์–นาไคร้[2] มีเส้นทางเริ่มต้นบนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 ที่ตำบลหลุบ อำเภอเมืองกาฬสินธุ์ ทางทิศตะวันตกของเมืองกาฬสินธุ์ ผ่านไปทางใต้ของตัวเมือง ไปสิ้นสุดบนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 ที่บ้านนาไคร้ ตำบลกุดหว้า อำเภอกุฉินารายณ์