ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 220 สายศรีสะเกษ–ขุขันธ์ เป็นเส้นทางคมนาคมที่สำคัญแห่งหนึ่งของจังหวัดศรีสะเกษซึ่งเชื่อมต่อจากอำเภอเมืองศรีสะเกษ ไปยัง อำเภอขุขันธ์ โดยเริ่มจากแยกจากถนนขุขันธ์ (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 221) ในเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ ตัดผ่านทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 294 (ถนนเลี่ยงเมืองศรีสะเกษ) ผ่าน อำเภอวังหินและอำเภอขุขันธ์ ทางหลวงหมายเลข 220 จะไปบรรจบกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 24 (ห่างจากสี่แยกขุขันธ์ประมาณ 7 ก.ม.) รวมระยะทางทางหลวงหมายเลข 220 คือ 56 กิโลเมตร