สาเหตุของ PSC นั้นยังไม่ปรากฏ แม้จะเชื่อกันว่าโรคนี้เป็นโรคแพ้ภูมิตัวเองautoimmune diseaseอย่างหนึ่งก็ตาม โรค PSC นี้มีความสัมพันธ์กับโรคลำไส้อักเสบโดยเฉพาะลำไส้ใหญ่อักเสบแบบมีแผล (ulcerative colitis) ซึ่งพบร่วมกันในผู้ป่วยถึง 70% และในขณะเดียวกันผู้ป่วยลำไส้ใหญ่อักเสบแบบมีแผลประมณ 4% ก็มี PSC เช่นเดียวกัน เพศชายเป็นมากกว่าเพศหญิงด้วยอัตราส่วน 2:1[3] และผู้ป่วย PSC มีการเพิ่มขึ้นของแอลลีล HLA A1, B8 และ DR3[2]