ท่าอากาศยานนานาชาติอุบลราชธานีได้มีการบินครั้งแรกเมื่อ พ.ศ. 2464 ซึ่งขณะนั้นได้เกิดไข้ทรพิษและอหิวาตกโรคโรคระบาดในท้องที่อำเภอวารินชำราบ จังหวัดอุบลราชธานี ทางการได้ส่งนายแพทย์และเวชภัณฑ์ โดยทางเครื่องบินไปยังจังหวัดอุบลราชธานี เพื่อบรรเทาทุกข์ของราษฏร จากนั้นเป็นท่าอากาศยานที่ใช้งานในสงครามเวียดนาม โดยเป็นที่ตั้งของฐานทัพอากาศสหรัฐอเมริกา ที่ใช้เป็นฐานในการโจมตีเวียดนาม ตั้งอยู่ในบริเวณกองบิน 21 กองทัพอากาศ

เมื่อปี พ.ศ. 2531 ตามมติของคณะรัฐมนตรี (เปลี่ยนสนามรบเป็นสนามการค้า) ในสมัยพลเอกชาติชาย ชุณหะวัน เป็นนายกรัฐมนตรี ที่มีเป้าหมายที่จะให้ท่าอากาศยานแห่งนี้เป็นศูนย์กลางการบินของภูมิภาคอินโดจีน และท่าอากาศยานนานาชาติแห่งแรกของภาคอีสาน โดยต่อมาคณะรัฐมนตรีคราวประชุมเมื่อวันที่ 13 เมษายน พ.ศ. 2532 ได้มีมติอนุมัติให้ดำเนินการพัฒนาท่าอากาศยานอุบลราชธานีให้เป็นท่าอากาศยานพาณิชย์สากล ในปี พ.ศ. 2533 กรมการบินพาณิชย์ได้จัดซื้อที่ดินเพิ่ม และการก่อสร้างอาคารผู้โดยสาร หอบังคับการบิน และลานจอดเครื่องบิน แล้วเสร็จเมื่อวันที่ 28 กันยายน พ.ศ. 2535[3]

ในปี พ.ศ. 2561 กรมท่าอากาศยานได้เริ่มปรับปรุงภายในอาคารผู้โดยสารหลังจากไม่ได้มีการปรับปรุงอาคารหลังนี้มานานกว่า 20 ปี โดยทยอยปิดทีละส่วน จนแล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2562[4][5]