ธานินทร์ กรัยวิเชียร เข้ารับตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 14 ของไทย[3] ภายหลังจากที่คณะปฏิรูปการปกครองแผ่นดินโดยการนำของ พลเรือเอกสงัด ชลออยู่ ได้ทำการรัฐประหารรัฐบาลของ หม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช เมื่อวันที่ 6 ตุลาคม พ.ศ. 2519 สาเหตุที่เขาได้เป็นนายกรัฐมนตรีเนื่องจาก ขณะที่พลเรือเอกสงัด ชลออยู่ เข้าเฝ้า พระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ที่พระตำหนักภูพิงคราชนิเวศน์ ทรงพระราชทานคำแนะนำแก่พลเรือเอก สงัด ชลออยู่ ให้ปรึกษาธานินทร์ กรัยวิเชียร [4] ผู้พิพากษาศาลฎีกา ณ ขณะนั้น

ในระหว่างดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี ทำหน้าที่บริหารราชการแผ่นดิน รัฐบาลของธานินทร์ กรัยวิเชียร มีนโยบายโดดเด่นคือ การต่อต้านภัยคุกคามของลัทธิคอมมิวนิสต์ที่กำลังมีอิทธิพลอย่างสูงในขณะนั้น นโยบายปราบปรามยาเสพติด โดยจัดตั้งสำนักงานคณะกรรมการป้องกันและปราบปรามยาเสพติด (ปปส.) อีกทั้งนโยบายด้านการปราบปรามคอรัปชั่น รัฐบาลของธานินทร์ กรัยวิเชียร นับว่าเป็นรัฐบาลเผด็จการพลเรือนที่ใช้อำนาจจัดการประชาชนในข้อหาคอมมิวนิสต์ จนมีประชาชนส่วนหนึ่งหนีข้อหานี้เข้าป่าไปเป็นจำนวนมาก มีการจำกัดสิทธิเสรีภาพในการแสดงความคิดเห็น ควบคุมเสรีภาพสื่อมวลชน สั่งปิดหนังสือพิมพ์ ซึ่งในระยะเวลา 1 ปี มีคำสั่งปิดหนังสือพิมพ์ถึง 22 ครั้ง[5] ซึ่งผู้สั่งปิดได้แก่ นาย สมัคร สุนทรเวช รัฐมนตรีว่าการกระทรวงมหาดไทย โดยอาศัยอำนาจคำสั่งปฏิรูปการปกครองแผ่นดิน ฉบับที่ 42 เป็นยุคมืดของวงการสื่อสารมวลชนและนักหนังสือพิมพ์[6] จนอาจกล่าวได้ว่าเผด็จการพลเรือนนั้นบางทีมีการจำกัดสิทธิมากกว่าเผด็จการทหารเสียอีก

อย่างไรก็ตามเขาได้รับการยกย่องว่าเป็นนายกรัฐมนตรีที่ซื่อสัตย์สุจริตที่สุดคนหนึ่งของประเทศไทย ภายหลังจากที่คณะปฏิวัติได้ทำการรัฐประหารรัฐบาลของธานินทร์แล้ว พระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งธานินทร์ให้ดำรงตำแหน่งองคมนตรี และได้ดำรงตำแหน่งนี้มาจนสิ้นรัชกาล โดยก่อนหน้านั้นเขาได้รับแต่งตั้งเป็นสภานิติบัญญัติแห่งชาติ พ.ศ. 2516[7]

เมื่อพระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร เสด็จสวรรคต และพลเอกเปรม ติณสูลานนท์ เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ ตามรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย (ฉบับชั่วคราว) พุทธศักราช 2557 ซึ่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์จะปฏิบัติหน้าที่องคมนตรีในคราวเดียวกันไม่ได้ ดังนั้น คณะองคมนตรีจึงได้มีมติเลือกธานินทร์ ซึ่งเป็นผู้มีอาวุโสสูงสุด เป็นผู้ปฏิบัติหน้าที่ประธานองคมนตรี[8][9]