ธีรพล นพรัมภา เริ่มทำงานเป็นวิศวกรในบริษัท Caudil Rowlett Scott Corp. และเป็นผู้จัดการในบริษัทเอกชนอีกหลายแห่ง อาทิ บริษัท สยามกลการ, บริษัท ชลประทานคอนกรีต ต่อมาในปี พ.ศ. 2533 จึงได้ดำรงตำแหน่งปลัดเมืองคนแรกของเมืองพัทยา และในปี พ.ศ. 2543 นายสมัคร สุนทรเวช ได้รับตำแหน่งผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร ทำให้นายธีรพล นพรัมภา ซึ่งมีความสนิทสนมกับนายสมัคร ได้เข้ามารับตำแหน่งผู้ช่วยเลขานุการผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร โดยทำหน้าที่เป็นเลขานุการของนายสหัส บัณฑิตกุล รองผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานครฝ่ายการโยธา หลังจากหมดวาระดังกล่าว จึงได้หันไปประกอบธุรกิจ เป็นผู้ถือหุ้นใหญ่อันดับ 4 ในบริษัท ศิครินทร์ จำกัด (มหาชน) ผู้บริหารโรงพยาบาลศิครินทร์ ถนนศรีนครินทร์ บางนา

ในปี พ.ศ. 2551 นายธีรพล นพรัมภา จึงได้กลับเข้ามาสู่งานการเมืองอีกครั้งโดยการรับตำแหน่งเป็นเลขาธิการนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของนายสมัคร สุนทรเวช[2] และถูกเปิดเผยจากสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร กลุ่มอีสานพัฒนา ว่าเป็นหนึ่งในสมาชิกแก๊งออฟโฟร์ของพรรค