หลังจากสำเร็จการศึกษาระดับปริญญาตรีและประกาศนียบัตรสอบบัญชีชั้นสูง ได้เข้าปฏิบัติงานที่ธนาคารแห่งประเทศไทย (ธปท.) ในปี พ.ศ. 2520 โดยเริ่มทำงานด้านกำกับและพัฒนาสถาบันการเงินในช่วงปี พ.ศ. 2534 – 2536 ได้ย้ายไปดูแลงานด้านการบริหารเงินทุนสำรองของประเทศ และในช่วงวิกฤติเศรษฐกิจไทยปี พ.ศ. 2540 ได้เป็นหนึ่งในคณะกรรมการของธนาคารแห่งประเทศไทยที่ดูแลเรื่องการตรวจสอบและวิเคราะห์ธนาคารพาณิชย์ตามนโยบายเสริมสร้างความเชื่อมั่นในระบบสถาบันการเงิน รวมถึงการสั่งระงับการดำเนินกิจการของสถาบันการเงิน 56 แห่ง

ในปี พ.ศ. 2541 ได้รับแต่งตั้งเป็นผู้ช่วยผู้ว่าการธนาคารแห่งประเทศไทยสายนโยบายการเงิน และในปี พ.ศ. 2545 ได้รับแต่งตั้งเป็นรองผู้ว่าการเสถียรภาพการเงิน ก่อนที่จะได้รับแต่งตั้งเป็นเลขาธิการสำนักงานคณะกรรมการ ก.ล.ต. เมื่อวันที่ 28 ธันวาคม พ.ศ. 2546 และต่อวาระการดำรงตำแหน่งอีก 1 สมัย เมื่อวันที่ 15 กรกฎาคม พ.ศ. 2551 โดยได้ลาออกจากตำแหน่งเลขาธิการเมื่อวันที่ 5 สิงหาคม 2554

ในขณะที่ดำรงตำแหน่งเลขาธิการ สำนักงาน ก.ล.ต. ประธานคณะกรรมการกำกับตลาดทุน และกรรมการและเลขานุการของคณะกรรมการ ก.ล.ต. นายธีระชัย ภูวนาถนรานุบาลยังเป็นกรรมการในหน่วยงานอื่นด้วย เช่น กรรมการในคณะกรรมการนโยบายสถาบันการเงิน ธนาคารแห่งประเทศไทย กรรมการในคณะกรรมการกำกับและส่งเสริมการประกอบธุรกิจประกันภัย ประธานอนุกรรมการบริหารความเสี่ยง บรรษัทบริหารสินทรัพย์ไทย ประธานกรรมการตรวจสอบ บรรษัทบริหารสินทรัพย์ไทย และกรรมการในคณะกรรมการ บรรษัทบริหารสินทรัพย์ไทย กรรมการในคณะกรรมการควบคุมการประกอบวิชาชีพสอบบัญชี กระทรวงพาณิชย์ กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิในคณะกรรมการวินิจฉัยภาษีอากรตามประมวลรัษฎากร กรมสรรพากร กรรมการตัวแทนกระทรวงการคลังในบริษัทข้อมูลเครดิตแห่งชาติ จำกัด เป็นต้น

วันที่ 9 สิงหาคม พ.ศ. 2554 ได้เข้ารับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[2] แต่ในระหว่างดำรงตำแหน่งมักจะมีข่าวความขัดแย้งกันทางความคิดกับนายกิตติรัตน์ ณ ระนอง รองนายกรัฐมนตรีด้านเศรษฐกิจอยู่เสมอ ต่อมาในเดือนมกราคม พ.ศ. 2555 จึงถูกปรับออกจากตำแหน่งดังกล่าว[3]