มูริโยเริ่มการศึกษาทางศิลปะกับฆวน เดล กัสติโย (Juan del Castillo) ที่เซบิยา มูริโยพยายามทำความคุ้นเคยกับภาพเขียนแบบฟลานเดอร์สซึ่งเป็นงานเขียนที่มีความนิยมกันในการซึ้อขายกันในเซวิลล์และขณะเดียวกันก็พยายามไม่ทิ้งอิทธิพลจากบริเวณอื่น ๆ งานชิ้นแรก ๆ ของมูริโยมีอิทธิพลความเหมือนจริงมาจากฟรันซิสโก เด ซูร์บารัน, จูเซปเป เด รีเบรา (Jusepe de Ribera) และอาลอนโซ กาโน (Alonso Cano) เมื่องานเขียนของมูริโยวิวัฒนาการขึ้นก็เริ่มปรับปรุงงานให้เหมาะกับความนิยมตามสมัยของชนชั้นสูงและเจ้านายผู้เป็นลูกค้า โดยเฉพาะงานสำหรับงานคริสตจักรโรมันคาทอลิก

เมื่ออายุได้ 26 ปีในปี ค.ศ. 1642 มูริโยก็ย้ายไปมาดริดซึ่งคงเป็นที่ที่มูริโยมีความคุ้นเคยกับงานของดิเอโก เบลัซเกซ และคงได้เห็นงานของจิตรกรสำคัญ ๆ ของเวนิสและฟลานเดอร์สที่มีอยู่ในราชสำนัก การใช้สีอย่างสวยงามและการวางองค์ประกอบของงานของมูริโยในสมัยต่อมาทำให้เราสันนิษฐานว่ามูริโยมีอิทธิพลเช่นที่ว่า[1] มูริโยย้ายกลับมาเซบิยาเมื่อปี ค.ศ. 1645 ในปีนั้นมูริโยเขียนภาพ 13 ภาพให้กับ อารามเซนต์ฟรานซิสเอลกรันเด ที่เซบิยาซึ่งทำให้มูริโยกลายเป็นที่รู้จัก ต่อมามูริโยก็เขียนภาพให้กับอาสนวิหารเซบิยา และมีความเชี่ยวชาญในการวาดชุดพระแม่มารีและพระบุตรและการปฏิสนธินิรมล

หลังจากที่ทำงานอยู่ที่มาดริดอยู่ระยะหนึ่งระหว่างปี ค.ศ. 1658 ถึงปี ค.ศ. 1660 มูริโยย้ายกลับมาเซบิยาอีกครั้ง หนนี้มูริโยก่อตั้ง “สถาบันวิจิตรศิลป์แห่งเซบิยา” (Academia de Bellas Artes (Seville)) และเป็นผู้อำนวยการร่วมกับสถาปนิกฟรันซิสโก เอร์เรรา ผู้ลูก (Francisco Herrera the Younger) ระยะนี้เป็นระยะที่มูริโยมีงานสำคัญ ๆ มากมายรวมทั้งฉากแท่นบูชาสำหรับอารามคณะออกัสติเนียน ภาพเขียนที่โบสถ์ซานตามาเรียลาบลังกา และอื่น ๆ