ก่อนเข้าสู่วงการเมือง นพ.บุรณัชย์ เคยเป็นอาจารย์ที่ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย เริ่มเกี่ยวข้องกับวงการเมืองในปี พ.ศ. 2540 โดยรับตำแหน่งข้าราชการการเมือง ประจำสำนักเลขาธิการนายกรัฐมนตรี สมัยรัฐบาล นายชวน หลีกภัย 2 ต่อมาในปี พ.ศ. 2544 นพ.บุรณัชย์ ลงสมัครรับเลือกตั้งครั้งแรก ในแบบบัญชีรายชื่อของพรรคประชาธิปัตย์ ลำดับที่ 39 แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง

ต่อมาในปี พ.ศ. 2548 นพ.บุรณัชย์ เข้าร่วมเป็นคณะทำงานด้านสาธารณสุข ของ พรรคประชาธิปัตย์ น.พ.บุรณัชย์ สมุทรักษ์ และคณะพรรคประชาธิปัตย์ ได้จัดทำ ร่างพระราชบัญญัติสุขภาพแห่งชาติ เสนอต่อสภาผู้แทนราษฎร (มีร่าง พ.ร.บ.สุขภาพแห่งชาติ เสนอรวมทั้งสิ้น 5 ฉบับ คือ 1. ฉบับรัฐบาล เสนอโดย นายพินิจ จารุสมบัติ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข 2. ฉบับประชาชนเข้าชื่อ 95,410 คน เสนอประธานสภาผู้แทนราษฎร 3. ฉบับที่เสนอโดย น.พ.บุรณัชย์ สมุทรักษ์ และคณะพรรคประชาธิปัตย์ 4. ฉบับที่เสนอโดย น.พ.วินัย วิริยะกิจจา และ นายวีระศักดิ์ โควสุรัตน์ พรรคชาติไทย และ 5. ฉบับที่เสนอโดย นางลดาวัลลิ์ วงศ์ศรีวงศ์ และคณะพรรคไทยรักไทย)

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2550 น.พ.บุรณัชย์ ลงสมัคร ส.ส.แบบสัดส่วน กลุ่ม 6 ในสังกัดพรรคประชาธิปัตย์ แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง

ภายหลังการจัดตั้ง รัฐบาลนายสมัคร สุนทรเวช ทำให้ พรรคประชาธิปัตย์ มีสถานะเป็นพรรคฝ่ายค้านพรรคเดียวในสภาผู้แทนราษฎร พรรคประชาธิปัตย์จึงประกาศจัดตั้ง คณะรัฐมนตรีเงา หรือ ครม.เงา ขึ้น เพื่อติดตามตรวจสอบ และเสนอแนะการบริหารงานของรัฐบาล ตามรูปแบบที่มีในต่างประเทศ น.พ.บุรณัชย์ สมุทรักษ์ ได้รับเลือกจากทางพรรคให้ทำหน้าที่ รัฐมนตรีเงาช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข

เมื่อวันที่ 15 กรกฎาคม พ.ศ. 2551 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดการประชุมใหญ่วิสามัญประจำปี เพื่อเลือกตั้งคณะกรรมการบริหารพรรคชุดใหม่ตามข้อบังคับพรรค และ น.พ.บุรณัชย์ สมุทรักษ์ ได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่ง โฆษกพรรคประชาธิปัตย์

ต่อมา ดร.ประกอบ จิรกิติ ส.ส.สัดส่วน กลุ่ม 6 ของพรรคประชาธิปัตย์ ได้ลาออกเพื่อเข้าร่วมทีมบริหารกรุงเทพมหานคร ของนายอภิรักษ์ โกษะโยธิน ทำให้ นพ.บุรณัชย์ ที่เป็นผู้สมัคร ส.ส.สัดส่วน ในลำดับถัดมาได้เลื่อนลำดับขึ้นดำรงตำแหน่ง ส.ส.สัดส่วน ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ[1] และได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.อีกสมัย