นายประจวบ ไชยสาส์น เข้าสู่การเมืองโดยการสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดอุดรธานี หลายสมัย และได้รับการแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีครั้งแรกในรัฐบาลของพลเอกเปรม ติณสูลานนท์ ในปี พ.ศ. 2529 ในตำแหน่ง รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงพาณิชย์[5] ต่อมาได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีหลายกระทรวง อาทิ กระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม[6] กระทรวงสาธารณสุข[7] กระทรวงการต่างประเทศ[8] กระทรวงเกษตรและสหกรณ์ และทบวงมหาวิทยาลัย

นายประจวบ ไชยสาส์น เคยดำรงตำแหน่งสำคัญในพรรคการเมืองหลายพรรค อาทิ รองเลขาธิการพรรคแนวประชาธิปไตย กรรมการพรรคแนวร่วมประชาธิปไตย อดีตรองหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ อดีตเลขาธิการพรรคชาติพัฒนา อดีตหัวหน้าพรรคเสรีธรรม และต่อมาได้ตัดสินใจยุบพรรคเสรีธรรม รวมเข้ากับพรรคไทยรักไทย ของ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร และรับตำแหน่งกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทย

การถูกตัดสิทธิ์ทางการเมือง

ในปี พ.ศ. 2549 นายประจวบ ไชยสาส์น ถูกตัดสิทธิ์ทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทย ที่ถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[9] อีกด้านหนึ่งนายประจวบ ไชยสาส์น ใช้เวลาในระหว่างถูกตัดสิทธิ์ทางการเมือง (พ.ศ. 2553) เข้ารับการศึกษาหลักสูตรผู้บริหารระดับสูง ของสถาบันวิทยาการตลาดทุน ตลาดหลักทรัพย์แห่งประเทศไทย ในรุ่นที่ 11 และเป็นรุ่นเดียวกันกับนักการเมืองชื่อดังอีกหลายคน อาทิ นายสรอรรถ กลิ่นประทุม นางสาวนริศรา ชวาลตันพิพัทธ์ ร้อยตรีหญิงระนองรักษ์ สุวรรณฉวี นายสมพงษ์ อมรวิวัฒน์ นายแพทย์บุรณัชย์ สมุทรักษ์ ฯลฯ