ในปี พ.ศ. 2533 น.ต.ประสงค์ สุ่นศิริ ซึ่งมีความสนิทสนมกับ นายพิศิษฏ์ เทศะบำรุง ได้ร่วมก่อตั้งพรรคความหวังใหม่ กับ พล.อ.ชวลิต ยงใจยุทธ นายประพันธ์จึงเข้าร่วมทำงานกับพรรคความหวังใหม่อยู่ระยะเวลาหนึ่ง และหลังจากออกจากพรรคความหวังใหม่ นายประพันธ์ ยังคงมีความเคลื่อนไหวร่วมกับ น.ต.ประสงค์ มาโดยตลอด โดยหลังเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ พ.ศ. 2535 นายประพันธ์และ น.ต.ประสงค์ ก็ได้เข้าร่วมงานกับพรรคพลังธรรม ของ พล.ต.จำลอง ศรีเมือง แต่ทว่าก็มีความขัดแย้งกันอีก โดยที่นายประพันธ์ได้วิจารณ์ตัว พล.ต.จำลองในที่ประชุมพรรค จึงได้ถอนตัวออกมา

ต่อมาชื่อของนายประพันธ์ คูณมี เป็นที่รู้จักกันในวงกว้างมากขึ้น จากบทบาทร่วมกับ กลุ่มประชาชนเพื่อชาติและราชบัลลังก์ ในการเคลื่อนไหวประท้วง พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร เมื่อปลายปี พ.ศ. 2547 ร่วมกับ น.ต.ประสงค์ สุ่นศิริ จากเหตุการณ์ครั้งนั้นทำให้ พ.ต.ท.ทักษิณ ถึงกับตั้งฉายานายประพันธ์ว่า "ทนายปีศาจ" และในการเลือกตั้งเมื่อต้นปี พ.ศ. 2548 นายประพันธ์ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งในสังกัดพรรคประชาธิปัตย์ โดยลงในเขต กรุงเทพมหานคร คือ เขตบางซื่อ แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง

ต่อมาในเหตุการณ์การขับไล่ ทักษิณ ชินวัตร ให้ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีในปี พ.ศ. 2549 นายประพันธ์ คูณมี ได้เข้าร่วมเคลื่อนไหวกับ พันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย โดยมีบทบาทเป็นโฆษกบนเวที และต่อมาภายหลังเหตุการณ์รัฐประหาร 19 กันยายน พ.ศ. 2549 นายประพันธ์ได้รับแต่งตั้งเป็น สมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ

ใน เลือกตั้งในปลายปี พ.ศ. 2550 นายประพันธ์ ลงสมัครรับเลือกตั้ง ในสังกัดพรรคประชาธิปัตย์ ในเขต 7 กรุงเทพมหานคร (เขตบางกะปิ เขตสะพานสูง เขตมีนบุรี และเขตลาดกระบัง) ร่วมทีมกับ นายสำราญ รอดเพชร และ นางนาถยา เบ็ญจศิริวรรณ ในครั้งนั้นนางนาถยา ได้คะแนนเป็นลำดับที่ 3 รวม 101,007 คะแนน ชนะการเลือกตั้ง ขณะที่นายสำราญได้คะแนนเป็นลำดับที่ 5 รวม 90,978 คะแนน และ นายประพันธ์ได้คะแนนเป็นลำดับที่ 6 รวม 90,667 คะแนน ไม่ได้รับการเลือกตั้ง อย่างไรก็ตามน่าสังเกตว่าคะแนนของนายประพันธ์ ทิ้งห่างจากอันดับ 7 ร.ต.อ.นิติภูมิ นวรัตน์ ผู้สมัครจากพรรคเพื่อแผ่นดิน ที่ได้เพียง 33,011 คะแนน ทั้งที่ในการเลือกตั้งสมาชิกวุฒิสภา (สว.) เมื่อวันที่ 19 เมษายน พ.ศ. 2549 ร.ต.อ.นิติภูมิ เคยได้รับคะแนนสูงที่สุดในประเทศถึง 257,420 คะแนน โดยมี นายสมัคร สุนทรเวช ได้ 240,312 คะแนน ตามมาเป็นอันดับที่ 2

เมื่อวันที่ 1 มีนาคม พ.ศ. 2551 ภายหลังการกลับประเทศไทยของ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร ด้วยเหตุผลเพื่อต่อสู้คดี และ พันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย ประกาศฟื้นโครงสร้างองค์กรเพื่อติดตามตรวจสอบการใช้อำนาจของรัฐบาล เกี่ยวกับการดำเนินคดีดังกล่าว นายประพันธ์ คูณมี ได้ปรากฏชื่อเป็นที่ปรึกษา ของ สมัชชาประชาชนแห่งประเทศไทย (สปท.) องค์กรภาคประชาชนที่จัดตั้งขึ้นโดยอ้างอิงความตามรัฐธรรมนูญ ว่าด้วยการเมืองภาคประชาชน และประกาศทำงานร่วมกับพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย

ต่อมา นายประพันธ์เป็นที่ปรึกษาของคุณหญิง ดร.กัลยา โสภณพนิช รัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ในรัฐบาลที่มีนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ เป็นนายกรัฐมนตรี แต่ได้ลาออกเพื่อเข้าเป็นกรรมการบริหารพรรคการเมืองใหม่ ในปลายปี พ.ศ. 2552[1] ซึ่งเมื่อหลังการลาออกแล้ว มีผู้วิจารณ์ว่านายประพันธ์ได้โจมตีรัฐบาลที่มีนายอภิสิทธิ์ เป็นนายกรัฐมนตรีค่อนข้างมาก[2][3]

อดีต มีรายการโทรทัศน์ที่เป็นพิธีกรเองทางช่อง ASTV คือ ปากกล้าขาไม่สั่นกับประพันธ์ คูณมี ออกอากาศทุกเย็นวันเสาร์-อาทิตย์ปัจจุบัน ได้ลาออกจาก พันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย และ พร้อมยุติบทบาทการเป็นพิธีกรทางช่อง ASTV เพื่อไปหาเสียงช่วย พลตำรวจเอกเสรีพิศุทธ์ เตมียาเวส ผู้สมัครรับเลือกตั้งรับเลือกตั้งผู้ว่าราชการจังหวัดกรุงเทพมหานคร เมื่อวันที่ 3 มีนาคม พ.ศ. 2556 โดยหากได้รับเลือกตั้ง จะรับตำแหน่งรองผู้ว่าฯ แต่ก็ไม่ได้รับการเลือกตั้ง[4]