นายประยุทธ มหากิจศิริ เคยเป็นสมาชิกวุฒิสภา เมื่อปี พ.ศ. 2540[1] ต่อมาได้เข้ารับตำแหน่งรองหัวหน้าพรรคไทยรักไทย แต่ต่อมาถูกตัดสิทธิ์ทางการเมือง 5 ปี เนื่องจากแจ้งบัญชีทรัพย์สินเป็นเท็จ โดยคำวินิจฉัยของศาลรัฐธรรมนูญ ในปี พ.ศ. 2545 มีผลตั้งแต่วันที่ 22 มีนาคม พ.ศ. 2543[2] - 21 มีนาคม พ.ศ. 2548 ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[3]