อดีตเป็นกำนันตำบลกุดสิมคุ้มใหม่ อำเภอเขาวง จังหวัดกาฬสินธุ์ พ.ศ. 2544 ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร สังกัดพรรคความหวังใหม่ ได้รับการเลือกตั้งเป็นครั้งแรก ต่อมา พ.ศ. 2548 ย้ายไปสังกัดพรรคไทยรักไทย นับจากนั้น ได้รับการเลือกตั้งติดต่อกันมาอีก 3 ครั้ง โดยไม่เคยสอบตก

ในปี พ.ศ. 2555 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นประธานกรรมาธิการป้องกันและปราบปรามการฟอกเงินและยาเสพติด สภาผู้แทนราษฎร แทนนายประเสริฐ จันทรรวงทอง ที่ลาออกเพื่อไปดำรงตำแหน่งรัฐมนตรี

สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร

ประเสริฐ บุญเรือง ได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรมาแล้ว 5 สมัย คือ

1. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2544 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคความหวังใหม่
2. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2548 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคไทยรักไทย
3. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2550 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคพลังประชาชน
4. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคเพื่อไทย
5. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 จังหวัดกาฬสินธุ์ สังกัดพรรคเพื่อไทย