ปิยสวัสดิ์ อัมระนันทน์ ชื่อเล่น ป๊อก[3] เป็นบุตรชายคนโตของปรก อัมระนันทน์ อดีตรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงต่างประเทศ และอดีตเอกอัครราชทูตฯ กับหม่อมราชวงศ์ปิ่มสาย อัมระนันทน์ (สกุลเดิม: สวัสดิวัตน์)[4] เป็นหลานตาของ หม่อมเจ้าศุภสวัสดิ์วงศ์สนิท สวัสดิวัตน์

ปิยสวัสดิ์ อัมระนันทน์ สมรสกับอานิก อัมระนันทน์ (สกุลเดิม: วิเชียรเจริญ เป็นบุตรสาวของ ศาสตราจารย์ ดร.อดุล วิเชียรเจริญ และ แม่ชีคุณหญิงกนิษฐา วิเชียรเจริญ)[4] อดีตผู้จัดการใหญ่ฝ่ายการเงิน บริษัท เชลล์แห่งประเทศไทย ทั้งคู่มีบุตร 2 คนคือ ปีย์ อัมระนันทน์ และอนุตร์ อัมระนันทน์