ผณินทรา ได้เข้าสู่งานการเมืองครั้งแรก โดยลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ซึ่งเป็นการชักชวนของนายไกรสร ตันติพงศ์[3] อดีตสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดเชียงใหม่ ให้ลงสมัครคู่กับสามี ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2519 และนับเป็นสตรีคนแรกที่ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดเชียงใหม่

จากนั้นมาก็ได้เว้นวรรคทางการเมืองเรื่อยมา จนกระทั่งได้รับการชักชวนจากพรรคไทยรักไทยให้ลงสมัครรับเลือกตั้งอีกครั้ง ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2544 และได้รับการเลือกตั้งอีก 2 สมัย โดยสามารถเอาชนะอดีต ส.ส.ในพื้นที่หลายสมัยอย่าง นายอำนวย ยศสุขได้ขาดลอย[4] ต่อมาภายหลังการยุบพรรคพลังประชาชน นางผณินทรา ก็ไม่ได้เข้าร่วมงานกับพรรคเพื่อไทย จึงเป็นการวางเมืองทางการเมืองไปโดยปริยาย

ผณินทรา ภัคเกษม เป็นผู้หนึ่งที่ยื่นคำร้องให้ศาลรัฐธรรมนูญวินิจฉัยว่ามาตรา 12 แห่งพระราชบัญญัติชื่อบุคคล พ.ศ. 2505 ขัดต่อรัฐธรรมนูญหรือไม่ ซึ่งศาลรัฐธรรมนูญวินัยฉัยว่าขัดจริง จึงเป็นผลให้ตั้งแต่วันที่ 6 มิถุนายน พ.ศ. 2546 ผู้หญิงไทย สามารถเลือกใช้นามสกุลของตนเองได้ แม้จะทำการสมรสตามกฎหมายแล้วก็ตาม[5][6]