แซนเดอส์ต้องทำงานหาเงินช่วยครอบครัวตั้งแต่อายุเพียง 10 ปี ตั้งแต่ทำงานในฟาร์มใกล้บ้าน เป็นคนขายประกัน พนักงานดับเพลิง แถมยังเข้าเป็นทหารตั้งแต่อายุ 16 ปี (โดยโกหกเรื่องอายุเพื่อเข้าสมัครทหาร) แต่ก็ไม่ได้ประสบความสำเร็จเท่าไรนักเลย แต่จนกระทั่งอายุย่างก้าวเข้าสู่วัย 40 เขาก็เริ่มทำงานในด้านที่เขาถนัด นั่นก็คือการทำอาหาร โดยเขาได้เป็นพ่อครัวทำอาหารอยู่ในรัฐเคนทักกี ซึ่งที่นั่นเขาก็ประสบความสำเร็จเมื่อผู้คนชื่นชอบอาหารฝีมือของเขา จนเขาสามารถออกมาเปิดร้านอาหารเป็นของตนเองได้ และในอีก 9 ปีต่อมา เขาก็คิดค้นไก่ทอดสูตรลับขึ้นมาได้สำเร็จ โดยมีเครื่องปรุงเป็นเครื่องเทศต่างๆถึง 11 ชนิด ซึ่งได้รับความนิยมอย่างกว้างขวางจนแซนเดอส์ได้รับการแต่งตั้งจากผู้ว่าการรัฐเคนทักกีให้เป็นถึง พันเอก ฮาร์แลนด์ เดวิด แซนเดอส์ ในปี ค.ศ. 1935

ในปี ค.ศ. 1939 นักวิจารณ์อาหารดันแคนไฮนส์ (Duncan Hines) ได้เยี่ยมร้านอาหารของแซนเดอร์ส แล้วประทับใจมาก โดยได้เขียนให้เกียรติร้านนี้ว่าเป็น “ร้านที่น่ามาท่องเที่ยวชิมอาหาร” โดยข้อเขียนนี้ได้เผยแพร่ไปทั่วประเทศสหรัฐ ในขณะที่ความสำเร็จของเขาขยายวงไปเรื่อยๆ แซนเดอร์สได้มีบทบาทด้านสังคมมากขึ้น เขาได้เข้าร่วมสมาคมโรตารี่ (Rotary Club), สภาหอการค้า (Chamber of commerce), และสมาคม Freemasons เขาได้หย่าขาดจาก โจเซฟิน ภรรยาคนแรกในปี ค.ศ. 1947 สองปีต่อมา เขาได้แต่งงานกับเลขานุการ ชื่อ คลอเดีย (Claudia) และเขาได้รับตำแหน่ง ผู้พันแห่งเคนตั๊กกี้อีกครั้ง จากเพื่อนของเขา คือ ผู้ว่าการรัฐ ลอเรนซ์ เวเธอร์บี้ (Governor Lawrence Wetherby)

ในปี ค.ศ. 1950 แซนเดอร์สได้พัฒนาบุคลิกของเขาให้เป็นสัญลักษณ์ของกิจการ โดยเขาไว้เคราแพะ แล้วย้อมหนวดและเคราเป็นสีขาว และผูกไทร์แบบเป็นเส้น (String tie) เขาไม่เคยปรากฏตัวต่อสาธารณะในรูปแบบการแต่งกายอื่นๆในช่วง 20 ปีหลังของชีวิตเขา โดยในช่วงฤดูหนาว เขาใส่ชุดผ้าขนสัตว์หนา และในฤดูร้อน เขาใส่เสื้อผ้าทำจากฝ้าย แต่ทั้งหมดเป็นแบบเดียวและมีสีขาว เขาย้อมหนวดและเคราเป็นสีขาว เข้ากับสีผมและเสื้อผ้า และนั่นเป็นเอกลักษณ์ที่ทุกคนจำได้ ในวัย 65 ปี ไก่ทอดเคนตั๊กกี้ได้ก่อตัวขึ้นในรูปบริษัท เป็นครั้งแรก โดยผู้ก่อตั้งคือผู้พันแซนเดอร์ส ร้านอาหารหลักของเขาก็ประสบปัญหาล้มเหลวอีกครั้ง เนื่องจากเกิดถนนสายระหว่างรัฐที่ 75 (Interstate 75) ทำให้คนไม่เดินทางผ่านถนนท้องถิ่นเดิม มาที่ร้านของเขา เมื่อเกิดวิกฤติ มีคนมากินอาหารน้อยลง เขาได้ใช้เงิน $105 จากเงินสวัสดิการเกษียณอายุ (Social Security check) ใบแรก เพื่อใช้เป็นค่าใช้จ่ายการเดินทางไปเยี่ยมผู้ซื้อแฟรนไชส์ของเขา และนี่อาจเป็นข้อดีที่ทำให้เขาหันมาทำกิจการแฟรนไชส์เครือข่ายร้านอาหารอย่างจริงจัง แม้วัยของเขาจะเข้าสู่วัยสูงอายุแล้ว ในปี ค.ศ. 1964 ผู้พันแซนเดอร์สได้ขายกิจการ ไก่ทอดเคนตั๊กกี้ให้แก่ กลุ่มนักลงทุนมืออาชีพที่มี Jack Massey และ John Y. Brown Jr. เป็นแกนนำ และเพื่อรักษาไก่ทอดเคนตั๊กกี้ ให้คงคุณภาพและรสชาติแบบดั้งเดิม จึงมีการเปิดศูนย์ฝึกอบรมแห่งชาติของ KFC ขึ้นในปีค.ศ. 1978 โดยมีผู้พันแซนเดอร์สเป็น ผู้ตรวจสอบการรักษารสชาติ ของไก่ทอดเป็นหม้อแรก จากพีท ฮาร์แมน ผู้ที่ได้แฟรนไชส์เป็นรายแรก