พนมเปญไม่ได้มีจุดเริ่มต้นจากการเป็นถิ่นฐานที่ตั้งหลัก จนกระทั่งเข้าสู่ยุคเมืองพระนคร หลังจากนครวัดและเมืองอื่นๆใกล้เคียงเริ่มมีชื่อเสียงโดดเด่นประจักษ์สู่สายตาประชาคมโลก

ช่วงกลางศตวรรษที่ 15 เจ้าพระยาญาติ กษัตริย์แห่งจักรวรรดิเขมรทรงย้ายราชธานีจากเมืองนครธมซึ่งถูกทำลายและยึดครองโดยกองทัพสยาม มาตั้งอยู่ที่ ณ พื้นที่ที่เป็นกรุงพนมเปญในปัจจุบันและทรงก่อร่างสร้างนครหลวงใหม่สร้างพระราชวัง ทรงตั้งนามเมืองหลวงแห่งนี้ว่า จตุมุข (ចតុមុខ) มีความหมายแปลว่า "เมืองที่มีสี่ใบหน้า" สื่อถึง พระพรหมผู้มีพระพักตร์ 4 หน้า กรุงจตุมุขมีชื่อเต็มว่า จตุรมุข มงคลสกลกัมพูชาธิบดี ศรีโสธรบวรอินทปัตถ์ บุรีรัฏฐราชสีมามหานคร (ក្រុងចតុមុខមង្គលសកលកម្ពុជាធិបតី សិរីធរបវរ ឥន្ទបត្តបុរី រដ្ឋរាជសីមាមហានគរ) มีความหมายว่า "สถานที่แห่งแม่น้ำสี่สายที่ให้ความสุขและความสำเร็จของอาณาจักรเขมรผู้นำสูงสุดและเมืองที่ไม่อาจทำลายได้ของพระอินทร์แห่งอาณาจักรอันยิ่งใหญ่" เป็นชื่อเรียกกรุงพนมเปญสมัยนั้น[3] และยุคสมัยนี้จึงเรียกว่ายุคสมัยจตุมุขทำให้กรุงพนมเปญเป็นเมืองหลวงของกัมพูชาเป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์

กรุงพนมเปญยังคงเป็นเมืองหลวงอยู่ 73 ปีจากปี ค.ศ. 1432 - 1505 และถูกทอดทิ้งเป็นเวลา 360 ปี (จากปี ค.ศ. 1505 ถึง 1865) โดยกษัตริย์ที่ตามมาเนื่องจากการต่อสู้ภายในราชวงศ์ระหว่างผู้อ้างสิทธิชิงบัลลังก์ หลังจากนั้นกษัตริย์ก็ย้ายเมืองหลวงหลายต่อหลายครั้งและสร้างเมืองหลวงขึ้นในสถานที่ต่าง ๆ เช่น ศรีสันธร, ละแวกและกรุงอุดงมีชัย

ในระหว่างอานามสยามยุทธในสมัยพระอุทัยราชา (นักองค์จัน) ได้ย้ายเมืองหลวงกลับมายังกรุงพนมเปญอีกครั้งเพื่อเข้ากับญวนจนจบศึกพระหริรักษ์รามาธิบดี (นักองค์ด้วง) ครองราชย์จึงได้ย้ายกลับมาอยู่ ณ อุดงมีชัย

จนกระทั่งเมื่อกัมพูชาลงนามในสนธิสัญญายอมเป็นรัฐในอารักขาของฝรั่งเศส ปี ค.ศ. 1866 ภายใต้การปกครองของพระบาทสมเด็จพระนโรดม พรหมบริรักษ์ ได้ทรงย้ายเมืองหลวงจากกรุงอุดงมีชัยกลับมาที่พนมเปญทรงแต่งตั้งกรุงพนมเปญเป็นเมืองหลวงของประเทศอย่างเป็นทางการนับแต่บัดนั้น หลังจากการมีการทำสัญญากับฝรั่งเศสแล้วต่อมากัมพูชาก็ถูกรวมเข้าเป็นส่วนหนึ่งของจักรวรรดิอาณานิคมฝรั่งเศสแถบอินโดจีนที่รวมถึงเวียดนามและลาว ภายใต้อำนาจการปกครองแบบเต็มรูปแบบของปารีส ทำให้พนมเปญมีศักยภาพและเติบโตแบบก้าวกระโดด จากเมืองที่มีขนาดเล็กกว่าหมู่บ้าน ก้าวไปสู่การพัฒนาเป็นเมืองท่าริมน้ำที่ทันสมัยของฝรั่งเศส

แม้จะมีความวุ่นวายในส่วนอื่นๆ ของประเทศทั้งก่อนและหลังสงครามโลกครั้งที่สอง แต่พนมเปญยังคงอยู่ภายใต้การปกครองของฝรั่งเศสจนกระทั่งปี ค.ศ. 1953 ภายใต้การนำของสมเด็จนโรดมสีหนุและคลื่นมวลชนชาวเขมรที่ออกมาเรียกร้องเอกราช จนได้รับเอกราชจากฝรั่งเศสอย่างสมบูรณ์ ซึ่งช่วงต้นของปี ค.ศ. 1970 พนมเปญค่อนข้างมีความสงบท่ามกลางทะเลสงครามในประเทศกัมพูชา

ในปี ค.ศ. 1975 กองกำลังเขมรแดงภายใต้การนำของพอลพตบุกโจมตีพนมเปญ หลังจากเข้ายึดครองไม่กี่วันจึงเริ่มกวาดล้างประชากรกว่าสองล้านคนที่อาศัยอยู่ในพื้นที่โดยเนรเทศออกไปสู่ชนบท ภายใน 4 ปีพนมเปญแทบร้างผู้คน ยกเว้นเขตพื้นที่กักกัน เช่น S-21 และพื้นที่บางส่วนที่ชาวเขมรแดงอาศัยอยู่

เมื่อเขมรแดงถูกขับไล่ออกไปจากกรุงพนมเปญในปี ค.ศ. 1979 ผู้คนจึงค่อยๆ ทยอยกลับเข้ามาอาศัยในเมืองอีกครั้ง แต่เนื่องจากสภาพบ้านเมืองที่ถูกทำลายและทรุดโทรมอย่างมาก รวมถึงจำนวนประชากรที่เพิ่มขึ้นน้อย องค์การระหว่างประเทศจึงเริ่มเข้ามามีบทบาทและให้ความช่วยเหลือในการฟื้นฟูบ้านเมือง หลังจากการลงนามในความตกลงทางการเมืองสมบูรณ์แบบในความขัดแย้งกัมพูชา หรือที่รู้จักกันในชื่อว่า ความตกลงสันติภาพกรุงปารีส (Paris Peace Agreement) ในปี ค.ศ. 1991 ซึ่งคืนเสถียรภาพเต็มที่แก่ประชาชนชาวกัมพูชา

ในปี ค.ศ. 1999 กัมพูชาเข้าร่วมเป็นสมาชิกของกลุ่มประเทศอาเซียน ซึ่งสนับสนุนและดึงดูดให้ชาวต่างชาติเข้ามาร่วมลงทุนในกัมพูชามากขึ้น ถือเป็นจุดเริ่มต้นในทางที่ดีสำหรับประวัติศาสตร์หน้าใหม่ของประเทศ