นายพนิช วิกิตเศรษฐ์ ร่วมงานการเมืองกับพรรคประชาธิปัตย์ เคยดำรงตำแหน่งรองผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร สมัยที่นายอภิรักษ์ โกษะโยธิน เป็นผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร ในปี พ.ศ. 2547-2551 และได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้ช่วยรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ (นายกษิต ภิรมย์)[3] และได้ลาออกในเวลาต่อมา เพื่อลงสมัครในการเลือกตั้งซ่อมสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร กรุงเทพมหานคร เขต 6 (แทนนายทิวา เงินยวง) ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2553 และได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร เอาชนะนายก่อแก้ว พิกุลทอง ผู้สมัครจากพรรคเพื่อไทย[4] และได้รับการรับรองจากคณะกรรมการการเลือกตั้งเมื่อวันที่ 24 สิงหาคม พ.ศ. 2553[5]

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 นายพนิช ได้ลงสมัครสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ในเขต 16 แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง โดยแพ้ให้กับนายพลภูมิ วิภัติภูมิประเทศ จากพรรคเพื่อไทย[6] ในปี พ.ศ. 2562 ได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.แบบบัญชีรายชื่อ[7]