พระธรรมราชานุวัตร อาพาธด้วยไข้ทรพิษ[1] แพทย์จัดยาถวายจนอาการทุเลาลง วันที่ 18 กุมภาพันธ์ ร.ศ. 117 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวพระราชทานแพทย์หลวงมารักษา ถึงวันที่ 20 กุมภาพันธ์ อาการกลับทรุดลง ฉันยาแล้วก็ไม่ทุเลา จนถึงแก่มรณภาพในตอนเช้าเวลา 4 โมง 40 นาที ในวันอังคารที่ 21 กุมภาพันธ์[3] (บางแห่งว่าวันจันทร์ที่ 20 กุมภาพันธ์[7]) ปีจอ พ.ศ. 2441[2] (นับแบบปัจจุบันตรงกับปี พ.ศ. 2442)

ต่อมาจึงโปรดเกล้าฯ ให้พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นมรุพงษ์ศิริพัฒน์ เสด็จแทนพระองค์ไปในการพระราชทานเพลิงศพเมื่อวันที่ 14 ธันวาคม ร.ศ. 119 เวลาบ่าย ณ วัดเสนาสนาราม[8]