พระพิมลธรรม ตรากตรำทำงานอย่างหนักจนเริ่มอาพาธ และเข้าโรงพยาบาลศิริราชในวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2491 แพทย์ตรวจพบว่าท่านเป็นโรคปอดบวม แม้จะถวายการรักษาอย่างเต็มที่ อาการของท่านกลับทรุดลงต่อเนื่อง จนถึงเวลา 5.00 น. เศษ ของวันที่ 15 มกราคม ท่านกล่าวเป็นครั้งสุดท้ายว่า

สังขารไม่ใช่ตัว ไม่ใช่ตน ไม่ใช่เรา ไม่ใช่เขา ขออย่ายึดถือเป็นสาระอะไรเลย
ทั้งสัทธิวิหาริก ทั้งอันเตวาสิก ทั้งท่านผู้เคารพนับถือ และทุก ๆ คน ฉันขอให้อโหสิกรรมในที่สุด

จากนั้นท่านก็ไม่กล่าวอะไรอีก จนกระทั่งมรณภาพในเวลา 5.40 น.[14] สิริอายุได้ 56 ปี 65 วัน