เมื่อได้ทรงออกจากราชการรับพระราชทานบำนาญแล้ว ได้ทรงประชวรเป็นนิ่วในถุงน้ำดี ถึงกับต้องเสด็จออกไปผ่าตัดในประเทศสวิตเซอร์แลนด์ นับจากนั้นมาสุขภาพได้ทรุดโทรมลงกว่าก่อนเป็นอันมาก และในฤดูหนาวปี 2491 ได้ทรงประชวรพระโรคปอดบวมอย่างหนักอีกครั้งหนึ่ง เมื่อหายจากการประชวรครั้งนี้แล้ว สุขภาพของพระองค์ทรุดโทรมลงยิ่งขึ้น ได้มีโรคพระหทัยและพระวักกะพิการเพิ่มขึ้น ได้ทรงรับการรักษาพยาบาลตลอดมา พระอาการทรุดลงโดยลำดับ

พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าทศศิริวงศ์ สิ้นพระชนม์ในวันจันทร์ที่ 20 มีนาคม พ.ศ. 2493 เวลา 15.40 นาฬิกา สิริพระชันษา 65 ปี พระราชทานเพลิงพระศพ ณ เมรุวัดเทพศิรินทราวาสราชวรวิหาร ในวันที่ 23 พฤษภาคม พ.ศ. 2493

เครื่องราชอิสริยาภรณ์

• พ.ศ. 2470 - เหรียญรัตนาภรณ์ รัชกาลที่ 7 ชั้นที่ 2 (ป.ป.ร.2)[8]