เริ่มรับราชการในตำแหน่งอาจารย์ที่ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และได้รับการเลื่อนตำแหน่งวิชาการเป็นผู้ช่วยศาตราจารย์ และรองศาสตราจารย์ในปี พ.ศ. 2543 และ พ.ศ. 2546 ตามลำดับ [ต้องการอ้างอิง]ปัจจุบันดำรงตำแหน่งรองศาสตราจารย์ ภาควิชาเคมี นักวิจัยประจำหน่วยวิจัยเพื่อความเลิศด้านโปรตีนและเทคโนโลยีเอนไซม์ คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และอดีตประธานหลักสูตรปริญญาเอก สาขาเคมีอินทรีย์ (หลักสูตรนานาชาติ) ของบัณฑิตวิทยาลัย มหาวิทยาลัยมหิดล

ในช่วงแรกของการทำงานในประเทศไทย ดร.พลังพล และทีมงาน จัดตั้งห้องปฏิบัติรังสีเอกซ์เพื่อศึกษาโครงสร้างสามมิติของผลึก โดยประยุกต์ใช้กับการศึกษาโครงสร้างทางเคมี และชีวโมเลกุล เช่น การศึกษาโครงสร้างสามมิติของเอนไซม์ dihydrofolate reductase ในเชื้อมาลาเรียชนิด Plasmodium vivax เป้าหมายของยารักษาโรคในกลุ่ม antifolate นำไปสู่ความเข้าใจที่ชัดเจนของกลไกการดื้อยา ซึ่งมีประโยชน์อย่างมากในการออกแบบยารักษาโรคมาลาเรียที่ดีขึ้น กลไกการทำงานของเอนไซม์ phenylglycine aminotransferase ศึกษาโมเลกุลของฮีโมโกลบินลูกผสมที่เกี่ยวข้องกับโรคธาลัสซีเมีย ซึ่งเป็นโรคโลหิตจางทางพันธุกรรมที่สำคัญ การพัฒนายาโดยใช้เทคนิค crystal engineering เป็นต้น ในระยะต่อมา ดร.พลังพล ประยุกต์ใช้เทคนิคทาง chemical ligation ด้วย click chemistry ร่วมกับการใช้ magnetic nanoparticles และเทคนิคทางด้าน proteomics ในการศึกษาหาโมเลกุลเป้าหมายของยารักษาโรค เพื่อตอบคำถามวิจัยหลักคือ "โมเลกุลเป้าหมายของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหรือยารักษาโรคคืออะไร-what และจะอธิบายถึงกลไกการทำงานในระดับโมเลกุลได้อย่างไร-how" นำไปสู่ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกลไกการทำงานของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพในระดับเซลล์ ตัวอย่างเช่น กลไกการทำงานของยาอาร์ทีมิซินิน ซึ่งพบว่ามีโมเลกุลเป้าหมายหลายชนิดและนำไปสู่การทำลายเชื้อมาลาเรียอย่างรวดเร็ว การศึกษากลไกการเกิด apoptosis ของเซลล์ของ gambogic acid พบว่า heat-shock protein ชนิดหนึ่งเป็นโมเลกุลเป้าหมาย การศึกษา rotenone หรือจากโล่ติ๊นที่แสดงฤทธิ์ฆ่าแมลงและมีผลต่อเซลล์ประสาท โดยพบโมเลกุลเป้าหมายที่นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท

การออกแบบ chemical probes ต่างๆ นำไปสู่การศึกษาสารปริมาณน้อยในเซลล์ เช่น ฟอร์มัลดีไฮด์ ไฮโดรเจนซัลไฟด์ ไฮดราซีน และโลหะหนักต่างๆ อีกหลายชนิด องค์ความรู้ใหม่เหล่านี้ได้รับการพัฒนาไปสู่ผลิตภัณฑ์ที่ใช้ได้จริงหลายชนิด ในรูปของชุดทดสอบต่างๆ เพื่อความปลอดภัยของอาหารและความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์เครื่องสำอาง

ด้านการบริหาร ดร.พลังพล ได้รับการสรรหาให้ดำรงตำแหน่งคณบดี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล มีวาระตั้งแต่ 1 ธันวาคม 2562 มีวิสัยทัศน์มุ่งหมายให้ "วิทยาศาสตร์เป็นสติของประชา เป็นปัญญาของสังคม"[2] โดยทำงานร่วมกับหน่วยงานทั้งในและนอกมหาวิทยาลัย รวมถึงภาคเอกชน เพื่อสร้างประโยชน์กับประเทศและสังคมด้วยวิทยาศาสตร์อย่างยั่งยืน