พิพิธภัณฑ์ประวัติศาสตร์ธรรมชาติเซี่ยงไฮ้ก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2499 และจัดแสดงภายในอาคารตลาดการค้าฝ้ายเซี่ยงไฮ้ (Shanghai Cotton Exchange Building) ซึ่งเป็นอาคารเก่าแบบอังกฤษที่สร้างตั้งแต่ปี พ.ศ. 2466 ต่อมาถูกย้ายไปที่ทำการใหม่ เลขที่ 260 ถนนหยานอานตะวันออก ในเขตหวงผู่ ใกล้กับแยกตัดถนนเหอหนานใต้ อาคารได้รับการขึ้นทะเบียนให้เป็นอาคารมรดกทางวัฒนธรรมโดยรัฐบาลเทศบาลเซี่ยงไฮ้ในปี พ.ศ. 2537[2] อย่างไรก็ตามถูกบดบังทัศนียภาพจากถนนยกระดับหยานอาน ที่ถูกสร้างขึ้นภายในระยะไม่กี่เมตรหน้าอาคาร

ในปี พ.ศ. 2558 พิพิธภัณฑ์ถูกย้ายไปยังอาคารที่สร้างขึ้นใหม่ขนาด 40,000 ตารางเมตร ภายในสวนประติมากรรมจิ้งอาน (Jing'an Sculpture Park)[2][3] ร่วมออกแบบโดยบริษัทสถาปนิกเพอร์กินแอนด์วิลล์ (Perkins and Will Architects) จากสหรัฐ และสถาบันการออกแบบสถาปัตยกรรมและการวิจัยของมหาวิทยาลัยถงจี้[4] ในวงงบประมาณ 1.3 พันล้านหยวน[3]