ชื่อของพิพิธภัณฑ์ได้มาจากเจ้าของสถานที่คนแรกคืออเล็กซานเดอร์ พุน (Alexander Brun) ซึ่งตั้งชื่อคฤหาสน์ตามชื่อภรรยาทั้งสามของเขา ซึ่งทุกคนมีชื่อว่าลุยส์[3] ต่อมาพิพิธภัณฑ์ถูกสร้างขึ้นใน ค.ศ. 1958 โดยคนุด ดับเบิลวี. เจนเซน (Knud W. Jensen) เจ้าของสถานที่ในขณะนั้น เขาได้ติดต่อกับสถาปนิก วิลเฮล์ม โวเลิต (Vilhelm Wohlert) และยอร์เกน โบ (Jørgen Bo) ซึ่งใช้เวลาสองสามเดือนในการเดินสำรวจรอบ ๆ พื้นที่ก่อนที่จะตัดสินใจออกแบบสิ่งก่อสร้างใหม่ให้เข้ากับภูมิทัศน์ได้ดีที่สุด ส่งผลให้พิพิธภัณฑ์รุ่นแรกประกอบด้วยอาคาร 3 หลังที่เชื่อมต่อกันด้วยทางเดินกรุกระจก นับตั้งแต่นั้นมาก็ได้มีการขยายอาคารหลายครั้งจนกระทั่งเป็นรูปทรงกลมแบบในปัจจุบันใน ค.ศ. 1991[4]

ปลายเดือนพฤศจิกายน 2012 พิพิธภัณฑ์ศิลปะสมัยใหม่ลุยเซียนาได้ออกอากาศ Louisiana Channel ซึ่งเป็นช่องโทรทัศน์ผ่านสัญญาณต่อเนื่อง (web-TV) ที่มีส่วนช่วยในการพัฒนาพิพิธภัณฑ์ให้เป็นเวทีทางวัฒนธรรม

ในปี 2013 แผนกดนตรีของพิพิธภัณฑ์ได้เปิดตัว Louisiana Music ซึ่งเป็นหน้าเว็บสำหรับวีดิทัศน์เกี่ยวกับดนตรีที่ผลิตโดยพิพิธภัณฑ์ โดยความร่วมมือกับนักดนตรีชื่อดังระดับโลก