พิศาล อัครเศรณี มีชื่อเล่นว่า "เปี๊ยก" เกิดเมื่อวันที่ 21 มิถุนายน พ.ศ. 2488[1] มารดาชื่อเชอรี่ อัครเศรณี ส่วนบิดามีเชื้อสายมอญ[2] พิศาลเป็นน้องชายของกิตติ อัครเศรณี อดีตผู้อำนวยการสร้างภาพยนตร์ชื่อดัง จบการศึกษาระดับมัธยมที่โรงเรียนวัดบวรนิเวศ โดยในขณะที่ศึกษาอยู่ที่โรงเรียนวัดบวนิเวศรก็ได้รู้จักกับ แดง ไบเล่ และเคยยกพวกตีกันกับวุ่ยรุ่นกลื่นอื่นแถวถนนสิบสามห้าง โดยเจ้าตัวได้ชื่อว่า "เปี๊ยก เจริญพาสน์" [3][4]

ต่อมาจบด้านการแสดงที่โรงเรียนการกำกับการแสดง แผนกวิทยุโทรทัศน์ วอชิงตัน ดี.ซี. เริ่มทำงานที่สำนักข่าวสารอเมริกัน ก่อนจะเข้าไปคลุกคลีกับงานทั้งวิทยุ-โทรทัศน์ อาทิ วิทยุของการท่องเที่ยวแห่งประเทศไทย ยังเคยเป็นโฆษกที่ช่อง 3 รวมทั้งเป็นนักแสดง เริ่มงานกำกับการแสดงครั้งแรกในละครเรื่อง “สกาวเดือน” ออกอากาศทางช่อง 9 ส่วนการกำกับภาพยนตร์เรื่องแรกคือ “ฟ้าหลังฝน”

มีผลงานกำกับละครวิทยุกว่า 70 เรื่อง ละครโทรทัศน์กว่า 100 เรื่อง ภาพยนตร์กว่า 40 เรื่อง อาทิ มหาราชดำ, มนต์รักอสูร, รักประกาศิต, ละอองดาว, นางแมวป่า, ค่าของคน,พายุอารมณ์, ไฟรักอสูร, เลือดทมิฬ, อุ้งมือมาร และเพลงสุดท้าย

ในปี พ.ศ. 2544 ได้รับการติดต่อจากกร ทัพพะรังสี หัวหน้าพรรคชาติพัฒนา ให้กำกับภาพยนตร์อิงประวัติศาสตร์เรื่อ “ย่าโม” หรือท้าวสุรนารี แต่ยังไม่ทันสร้างก็ถูก วิจารณ์-กระแสต่อต้านจากประเทศลาวว่าภาพยนตร์เรื่องนี้อาจจะส่งผลกระทบต่อความสัมพันธ์ไทย-ลาว

สำหรับ พิศาล อัครเศรณี สมรสกับ นางสุดารักษ์ มีบุตร 4 คน ในจำนวนนี้ลูกชายเป็นผู้กำกับชื่อว่า อัครพล อัครเศรณี ชื่อเล่น โอ[5] และเป็นนักแสดงหญิงชื่อดัง คือ พิยดา จุฑารัตนกุล ชื่อเล่น อ้อม[6]

พิศาลเสียชีวิตเมื่อเวลาประมาณ 02:00 น. วันอังคาร ที่ 4 ธันวาคม พ.ศ. 2561 ด้วยอาการหัวใจล้มเหลว อายุ 73 ปี[7]