นายพีระพันธุ์ สาลีรัฐวิภาค เกิดเมื่อวันที่ 21 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2502 ชื่อเล่น ตุ๋ย เป็นบุตรของ พลโทณรงค์ สาลีรัฐวิภาค อดีตปลัดกระทรวงพาณิชย์และเจ้ากรมการพลังงานทหาร ผู้ริเริ่มการขุดเจาะน้ำมันที่อำเภอฝาง จังหวัดเชียงใหม่ และก่อตั้งปั๊มน้ำมันสามทหาร เป็นหลานพระยาสาลีรัฐวิภาค (สงวน ไนคีตะเสน) กับ คุณหญิงขนิษฐา สาลีรัฐวิภาค (ขนิษฐา ไนคีตะเสน) ส่วนมารดา นางโสภาพรรณ สาลีรัฐวิภาค (นามสกุลเดิม: สุมาวงศ์) อดีตดาวจุฬาฯคนแรก ผู้เป็นแรงบันดาลใจให้สุนทราภรณ์แต่งเพลงดาวจุฬาฯและขวัญใจจุฬาฯ เป็นบุตรีพระมนูเวทย์วิมลนาท อดีตเอกอัครราชทูตไทยประจำสหราชอาณาจักรและประธานศาลฎีกากับคุณหญิงแฉล้ม มนูเวทย์วิมลนาท (แฉล้ม สุมาวงศ์)ชีวิตครอบครัว สมรสกับ นางสุนงค์ สาลีรัฐวิภาค (นามสกุลเดิม: โทณวณิก) มีบุตรธิดารวมกันทั้งหมด 4 คน ได้แก่ ชลิตา, ภัทร และฝาแฝด ภัทรพร-ภัทรพรรณ สาลีรัฐวิภาค