มหาวิทยาลัยนิวคาสเซิลก่อตั้งเมื่อเดือนตุลาคม พ.ศ. 2377 ในฐานะวิทยาลัยแพทย์ขนาดเล็ก ๆ ต่อมาในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2394 เกิดความขัดแย้งในหมู่อาจารย์จนต้องแยกเป็นสองสถาบัน คือ วิทยาลัยแพทย์นิวคาสเซิล (Newcastle College of Medicine) และวิทยาลัยแพทยศาสตร์และศาสตร์ปฏิบัตินิวคาสเซิลอะพอนไทน์ (Newcastle upon Tyne College of Medicine and Practical Science) จากนั้นในปีต่อมา วิทยาลัยแพทย์นิวคาสเซิล ได้สมทบกับมหาวิทยาลัยเดอแรม และให้ประกาศนียบัตรแพทยศาสตร์เป็นครั้งแรกในปี พ.ศ. 2399 หนึ่งปีให้หลังจากนั้นวิทยาลัยทั้งสองรวมตัวกันเป็นคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเดอแรม ณ นิวคาสเซิล (ระวังสับสนกับคณะแพทยศาสตร์ เภสัชศาสตร์ของมหาวิทยาลัยเดอแรมในปัจจุบัน)[2]

ต่อมาในปี พ.ศ. 2414 มหาวิทยาลัยเดอแรม วิทยาเขตนิวคาสเซิล (ส่วนงานในขณะนั้น) ได้ขยายสถานที่สอนวิชาวิทยาศาสตร์กายภาพ ตั้งในใจกลางเมืองนิวคาสเซิล ทำการสอนสาขาวิชาคณิตศาสตร์ ฟิสิกส์ เคมี และธรณีวิทยาเพื่อรองรับการทำเหมืองแร่ คณะวิชาดังกล่าวต่อมาได้ยกฐานะเป็นคณะวิทยาศาสตร์กายภาพในปี พ.ศ. 2426 คณะทั้งสองดำเนินกิจการมาได้ด้วยดีภายใต้การบริหารเดียวกัน วิทยาเขตนิวคาสเซิลของมหาวิทยาลัยเดอแรมเจริญก้าวหน้าตามลำดับจนสามารถสอนด้านแพทยศาสตร์ ศิลปศาสตร์ และวิทยาศาสตร์ได้ครบเมื่อ พ.ศ. 2461[3] ในที่สุดมหาวิทยาลัยเดอแรมบริหารงานไม่คล่องตัว จนต้องให้มีพระราชบัญญัติแยกสองสถาบันออกจากกัน โดยวิทยาเขตเดอแรมยังคงเป็นมหาวิทยาลัยเดอแรมต่อไป ส่วนวิทยาเขตนิวคาสเซิล ได้เป็นมหาวิทยาลัยนิวคาสเซิลอะพอนไทน์[4][5]