คริสต์ศาสนานิกายโปรเตสแตนต์เข้ามาประกาศเผยแพร่ครั้งแรกในประเทศไทย สมัยรัตนโกสินทร์ตอนต้นในปี พ.ศ. 2371 โดยคณะมิชชันนารีจากอังกฤษ คือ คณะลอนดอนมิชชันนารีโซไซเอ็ตตี้ (London Missionary Society) ต่อมาได้ติดต่อประสานงานให้คณะมิชชั่นอื่น ส่งมิชชันนารีเข้ามาประกาศเผยแพร่ด้วย เช่น มิชชันนารีคณะอเมริกันเพรสไบทีเรียนมิชชั่น เข้ามาประกาศเผยแพร่คริสต์ศาสนาในประเทศไทยตั้งแต่ปี พ.ศ. 2383 ในช่วงแรกประกาศเฉพาะในเขตกรุงเทพฯ ในปี พ.ศ. 2404 ทางราชการประกาศอนุญาตให้ออกไปเผยแพร่ทำการประกาศนอกกรุงเทพฯได้ จึงส่งมิชชันนารีไปทำงานที่เพชรบุรี และในปี พ.ศ. 2410 ได้เข้ามาประกาศเผยแพร่ที่เชียงใหม่ ลักษณะการเผยแพร่ประกาศคริสต์ศาสนาสิ่งหนึ่งคือ การตั้งโรงเรียนเป็นสถานศึกษาแบบตะวันตก จัดสอน การเรียนการศึกษาแบบตะวันตกแก่เด็กชายและเด็กหญิง เป็นการเตรียมผู้นำสำหรับคริสตจักร และการบริหารโรงเรียน การดำเนินการพันธกิจด้านการศึกษาของมิชชั่น ประสบผลสำเร็จเป็นอย่างดี มีการตั้งโรงเรียนในจังหวัดต่าง ๆ ที่มิชชั่นเข้าไปดำเนินการ รวมทั้งมีการตั้งโรงเรียนในคริสตจักรต่าง ๆ ที่มีความพร้อมด้วย ดังนั้นช่วงต้นศตวรรษที่ 20 มิชชั่นจึงมีแนวความคิดที่จะจัดตั้งมหาวิทยาลัยคริสเตียนขึ้นที่จังหวัดเชียงใหม่

แนวความคิดจัดตั้งมหาวิทยาลัยขึ้นที่จังหวัดเชียงใหม่ ไม่ประสบผลสำเร็จเนื่องจากทางคณะกรรมาธิการต่างประเทศในนามของมิชชั่นที่สหรัฐอเมริกา ได้ตอบมาว่ายังไม่พร้อมที่จะให้การสนับสนุน เพราะไม่มีงบประมาณเพียงพอ ต่อมาเมื่อมิชชั่นมีความพร้อมที่จะสนับสนุนงบประมาณให้จัดตั้งมหาวิทยาลัยได้ แต่ก็ประสบกับอุปสรรคกับทางรัฐบาลไทยในขณะนั้นที่ยังไม่มีพระราชบัญญัติการศึกษาที่สนับสนุนให้ต่างประเทศมาตั้งมหาวิทยาลัย ในช่วงระยะเวลานี้ทางมิชชั่นก็เปิดดำเนินการโรงเรียนของมิชชั่น และมีการเปิดโรงเรียนที่ดำเนินการโดยคริสตจักรท้องถิ่นด้วย โรงเรียนเหล่านี้ได้นำเอาระบบการศึกษาแบบตะวันตกมาปรับปรุงใช้ในการดำเนินงานและอยู่ภายใต้การดูแลของมิชชั่นมาโดยตลอด จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2477 มีการตั้งสภาคริสตจักรในประเทศไทยขึ้น มิชชั่นได้มอบกิจการต่าง ๆ ให้กับสภาคริสตจักรฯ ดูแลและได้ปรับปรุงงานด้านการศึกษา สภาคริสตจักรฯ มีความตั้งใจที่จะตั้งมหาวิทยาลัยคริสเตียนเพื่อสานต่อเจตนารมณ์ของมิชชั่นลาวเหนือที่ได้ริเริ่มโครงการไว้ เมื่อความต้องการของผู้ที่จะศึกษาในระดับอุดมศึกษามีมากขึ้นและรัฐบาลไม่สามารถสนองตอบความต้องการได้อย่างทั่วถึง รัฐบาลจึงได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติวิทยาลัยเอกชนขึ้นในปี พ.ศ. 2512 จึงได้รื้อฟื้นความคิดที่จะตั้งสถาบันอุดมศึกษาขึ้นมาใหม่ โดยยกฐานะ 2 สถาบันคือ โรงเรียนพยาบาลผดุงครรภ์และอนามัยแมคคอร์มิค และวิทยาลัยพระคริสตธรรม ซึ่งเป็นสถาบันที่เก่าแก่และตั้งมานานแล้วขึ้นเป็นสถาบันอุดมศึกษาที่รัฐบาลจะรับรองมาตรฐานได้ดังนั้นผู้อำนวยการของทั้ง 2 สถาบันดังกล่าวได้ตกลงร่วมกันเชิญผู้ที่เกี่ยวข้องในเรื่องนี้โดยมีผู้อำนวยการโรงเรียนสังกัดสภาคริสตจักรในประเทศไทยและผู้เชี่ยวชาญทางการศึกษาของสภาคริสตจักรฯ อีกหลายคน อาทิ ศจ.ดร.จอห์น แฮมลิน อาจารย์บุญชวน เจิมประไพ ศจ.ประเสริฐ อินทะพันธุ์ ร.ต.ท.แก้ว เนตตโยธิน นายแพทย์พิพัฒน์ ตรังรัฐพิทย์ ดร.คอนรัด คิงศ์ฮิลล์ ศจ.วิคเตอร์ แมคแอนนาแลน ศจ.ประพันธ์ จันทรบูรณ์ อาจารย์ประกาย นนทวาสี อาจารย์ธวัช เบญจวรรณ และอาจารย์โดแนลด์ แมคอิลวไรด์ ประชุมเกี่ยวกับการจัดตั้งวิทยาลัยเอกชนเป็นครั้งแรก เมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2513 ที่ประชุมมีมติเห็นสมควรให้จัดตั้งวิทยาลัยเอกชน และได้นำเสนอต่อสภาคริสตจักรฯ และสภาคริสตจักรฯ ได้พิจารณาเห็นชอบด้วย และได้แต่งตั้งคณะบุคคลดังกล่าวเป็น “คณะกรรมการดำเนินการจัดตั้งวิทยาลัยเอกชนของสภาคริสตจักรในประเทศไทย” เมื่อวันที่ 16 ตุลาคม พ.ศ. 2513 คณะกรรมการจัดตั้งวิทยาลัยเอกชนฯ ได้ตระเตรียมรายละเอียดของหลักสูตร และระเบียบเกี่ยวกับวิทยาลัยทุกอย่าง ในตอนแรกได้พิจารณาเปิด 2 แผนก คือ แผนกวิทยาศาสตร์ซึ่งเปิดสอนสาขาวิชาพยาบาล (แมคคอร์มิคเดิม) และแผนกศิลปศาสตร์ ซึ่งเปิดสอนสาขาวิชาปรัชญาและศาสนา สาขาวิชาดุริยศิลป์ และสาขาวิชาบริหาร

การตั้งชื่อวิทยาลัยนั้นคณะกรรมการดำเนินงานจัดตั้งวิทยาลัยเอกชน ได้มีมติที่ 71/2 ในวันที่ 16 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2514 ให้เรียกชื่อวิทยาลัยว่า “วิทยาลัยคริสเตียนพายัพ” ดังนั้นจึงถือเอาวันที่ 16 กุมภาพันธ์ของทุกปีเป็นวันสถาปนาวิทยาลัย ต่อมาในวันที่ 22 พฤษภาคม พ.ศ. 2515 คณะกรรมการฯ ได้ประชุมกันและพิจารณาปรับเปลี่ยนชื่อวิทยาลัยจาก "วิทยาลัยคริสเตียนพายัพ" เป็น “วิทยาลัยพายัพ”

วิทยาลัยพายัพเปิดสอนครั้งแรก เมื่อวันที่ 10 มิถุนายน พ.ศ. 2517 เปิดสอน 8 สาขาวิชา คือ สาขาวิชาภาษาไทย ภาษาอังกฤษ ดุริยศิลป์ ประวัติศาสตร์ ปรัชญาศาสนา สังคมวิทยา-มานุษยวิทยา การบริหารงานบุคคล และอนุปริญญาพยาบาลและอนามัย

ต่อมาเมื่อวันที่ 30 กรกฎาคม พ.ศ. 2527 วิทยาลัยพายัพได้รับอนุญาตจากทบวงมหาวิทยาลัยเปลี่ยนประเภทจากวิทยาลัย เป็น “มหาวิทยาลัย” และมหาวิทยาลัยพายัพได้ดำเนินการพัฒนาในด้านการเรียนการสอนมาโดยลำดับจนปัจจุบันนี้ได้รับอนุญาตให้เปิดสอนในระดับปริญญาตรี 9 คณะ 3 วิทยาลัย จำนวน 24 สาขาวิชา ระดับปริญญาโทอีก 6 สาขาวิชา และระดับปริญญาเอก 1 สาขาวิชา นอกจากนั้นมหาวิทยาลัยพายัพได้พยายามปรับปรุง และพัฒนาหลักสูตรการเรียนการสอนเพื่อผลิตบัณฑิตตามแนวทางที่ตอบสนองความต้องการของสังคมอยู่ตลอดเวลา มหาวิทยาลัยพายัพได้ปฏิบัติภารกิจด้านต่างๆของสถาบันอุดมศึกษาได้ช่วยสนับสนุนให้การจัดการศึกษาและการผลิตบัณฑิตของมหาวิทยาลัยดำเนินไปอย่างมีประสิทธิภาพ ตลอดระยะเวลาที่ผ่านมานับได้ว่ามหาวิทยาลัยพายัพได้มีส่วนร่วมในการสร้างสรรค์และเป็นกำลังสำคัญในการพัฒนาประเทศชาติตลอดมา[2]