มหาวิทยาลัยพิษณุโลก ได้รับอนุญาตให้จัดตั้งเมื่อวันที่ 19 เมษายน พ.ศ. 2545 ณ เลขที่ 693 ถนนมิตรภาพ ตำบลในเมือง อำเภอเมืองพิษณุโลก จังหวัดพิษณุโลก ในชื่อของ วิทยาลัยพิษณุโลก มีเนื้อที่รวมทั้งหมด 8 ไร่  ผู้ขอรับใบอนุญาต คือ อาจารย์สุนทร รักเลี้ยง

ระยะแรกของการก่อตั้งวิทยาลัยพิษณุโลก เร่งเตรียมความพร้อมด้านอาคารสถานที่ ด้านบุคลากรทั้งสายการจัดการเรียนการสอนและสายสนับสนุน  ด้านการจัดการเรียนการสอน วิทยาลัยพิษณุโลกได้มีความตระหนักในการจัดการเรียนการสอน และผลสัมฤทธิ์ที่เกิดกับผู้เข้ารับการศึกษา โดยวิเคราะห์ สังเคราะห์หลักสูตรที่จะจัดการเรียนการสอน และศึกษาความต้องการของตลาดแรงงาน เพื่อผลิตบัณฑิตให้ตรงต่อความต้องการของตลาด และรองรับการเปิดตลาดเสรีทางการค้าสู่อินโดจีน รวมทั้งศึกษาและพิจารณาถึงแผนแม่บทของชาติด้วย  ต่อมา ได้หาสถานที่เพิ่มเพื่อรองรับการเจริญเติบโตของมหาวิทยาลัย โดยหาสถานที่เพิ่มอีก 92 ไร่ อยู่บริเวณสี่แยกอินโดจีน 93 หมู่ 5 ตำบลสมอแข อำเภอเมือง จังหวัดพิษณุโลก และได้สร้างอาคาร เพิ่มอีกหลายอาคาร  เพื่อให้เพียงพอกับจำนวนนักศึกษาที่เพิ่มมากขึ้น และได้เปลี่ยนประเภทจากวิทยาลัยพิษณุโลก เป็นมหาวิทยาลัยพิษณุโลก เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม 2554 ในปัจจุบัน มหาวิทยาลัยพิษณุโลก มีเนื้อที่ทั้งหมด 100 ไร่ ดำเนินการสอนในระดับปริญญาตรี และระดับบัณฑิตศึกษา

มหาวิทยาลัยพิษณุโลก เป็นมหาวิทยาลัยเอกชนระดับอุดมศึกษาแห่งแรกของจังหวัดพิษณุโลก ที่เริ่มเปิดดำเนินการตั้งแต่ปีการศึกษา 2547 เป็นต้นมา  ซึ่งการสร้างชื่อเสียงของมหาวิทยาลัยที่จะทำให้ชุมชน สังคมยอมรับ และมีจุดเด่นในการบริหารจัดการการศึกษานั้น  สิ่งที่มหาวิทยาลัยควรตระหนักที่สุด คือ การพัฒนาวิชาการและการผลิตนักศึกษาที่มีคุณภาพ และมีจุดเด่นที่จะทำให้นักศึกษาเข้ามาศึกษาต่อในมหาวิทยาลัย คือ ความรู้ ความสามารถ และประสบการณ์ อันจะทำให้เกิดประโยชน์ต่อนักศึกษาในการนำความรู้ไปประกอบอาชีพ