เมื่อ ปี พ.ศ. 2528 พระราชสารเวที (เหล่ว สุมโน) (สมณศักดิ์สุดท้ายที่ พระธรรมวิสุทธาจารย์) เจ้าอาวาสวัดธาตุ (พระอารามหลวง) และรองเจ้าคณะภาค 9 ในสมัยนั้น มีความดำริให้จัดตั้งมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย ในพระบรมราชูปถัมภ์ วิทยาเขตขอนแก่น เพื่อเป็นสถานศึกษาในระดับอุดมศึกษาสำหรับพระภิกษุสามเณรในจังหวัดขอนแก่น ในเขตปกครองคณะสงฆ์ภาค 9 และในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ โดยความสนับสนุนของเจ้าประคุณสมเด็จพระพุฒาจารย์ (อาจ อาสภมหาเถร) นายกสภา มหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัยและพระเถรานุเถระทุกระดับในเขตปกครองคณะสงฆ์จังหวัด ขอนแก่น เมื่อทุกอย่างมีความพร้อมจึงเสนอเรื่องขออนุมัติการจัดตั้งไปยังมหาจุฬาลงกร ณราชวิทยาลัย และ มหาวิทยาลัยมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย ได้อนุมัติให้จัดตั้งวิทยาเขตขอนแก่นเมื่อวันที่ 3 ตุลาคม 2528 ตามหนังสือที่ ๗๑๔/๒๕๒๘ ลงวันที่ 12 ธันวาคม 2528 ซึ่งลงนามโดย พระมหานคร เขมปาลี (สมณศักดิ์สุดท้ายที่ พระราชรัตนโมลี) เลขาธิการมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย (ตำแหน่งในขณะนั้น) โดยใช้ชื่อเป็นทางการว่า “มหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย ในพระบรมราชูปถัมภ์ วิทยาเขตขอนแก่น”

มหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัยมีคำสั่งที่ 8 ลงวันที่ 27 มีนาคม 2529 แต่งตั้งให้พระราชสารเวที เป็นผู้รักษาการตำแหน่งรองอธิการบดี และแต่งตั้งให้ พระมหาโสวิทย์ โกวิโท เป็นผู้รักษาการตำแหน่งคณบดีคณะพุทธศาสตร์ และมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย วิทยาเขตขอนแก่น ได้เปิดภาคการศึกษาครั้งแรกวันที่ 16 พฤษภาคม พ.ศ. 2529 ในคณะพุทธศาสตร์ สาขาวิชาเอกศาสนา มีนิสิตจำนวน 21 รูป และได้กำหนดเปิดป้ายมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย วิทยาเขตขอนแก่น เมื่อวันที่ 25 มิถุนายน 2530 โดยมี สมเด็จพระพุฒาจารย์ (อาจ อาสภมหาเถร) เป็นประธาน

ต่อมาเนื่องจากมีพระภิกษุ สามเณร คฤหัสถ์ ในท้องถิ่นและประเทศใกล้เคียง สนใจสมัครเข้าศึกษาเป็นจำนวนมาก อาคารเรียนที่มีอยู่เดิมที่วัดธาตุฯ ไม่เพียงพอต่อการจัดการเรียนการสอน พระครูสิริสารธรรม เจ้าคณะตำบลโคกสี จึงให้ใช้ที่ดินโคกสร้างหล่ม วัดป่าศรีเจริญธรรม เป็นที่ตั้งวิทยาเขตแห่งใหม่ ประกอบด้วย อาคารเรียน อาคารหอสมุดสารสนเทศ อาคารสถานีวิทยุกระจายเสียง และอาคารหอประชุม และเมื่อวันที่ 17 ธันวาคม 2550 สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงเปิดป้ายมหาวิทยาลัยมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย วิทยาเขตขอนแก่น ตำบลโคกสี อำเภอเมืองขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น และทรงเปิดป้ายอาคารหอสมุดสารสนเทศ สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสณมหาเถร)

เมื่อวันที่ 1 พฤษภาคม ปีพุทธศักราช 2550 วิทยาเขตขอนแก่นได้ขยายที่ทำการจาก วัดธาตุ ตำบลเมืองเก่า อำเภอเมืองขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น มาตั้งอยู่ ณ เลขที่ 30 หมู่ที่ ๑ ถนนขอนแก่น-น้ำพอง ตำบลลโคกสี อำเภอเมืองขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น[1]