ก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2421 ในชื่อวิทยาลัยร่างกุ้งโดยเป็นสถาบันสมทบของมหาวิทยาลัยกัลกัตตา โดยรัฐบาลอาณานิคมของอังกฤษในพม่า ต่อมาได้ขยายวิทยาเขตไปในเมืองมัณฑะเลย์ ในปี พ.ศ. 2468 วิทยาลัยฝึกหัดครูและ วิทยาแพทย์ศาสตร์ ในปี พ.ศ. 2473 ทำให้มหาวิทยาลัยกลายเป็นแหล่งต่อต้านรัฐบาลอาณานิคมอังกฤษไปทั่วทั้งพม่า เนื่องจากการประท้วงมักจะมีจุดเริ่มต้นจากนักศึกษาในมหาวิทยาลัยย่างกุ้ง นักคิดและปัญญาชนในพม่าปัจจุบันได้กลายเป็นผู้ที่มีบทบาทต่อการเมืองพม่า เช่น นายพลออง ซาน,พลเอกเน วิน,นายกรัฐมนตรีคนแรกอู นุ

ต่อมาการรัฐประหารในปี พ.ศ. 2505 นายพลเน วิน ได้นำวิถีของพม่าสู่สังคมนิยม (Burmese Way to Socialism)มาเปลี่ยนแปลงระบอบเศรษฐกิจของพม่า นักศึกษาในมหาวิทยาลัยย่างกุ้งมองว่าเป็นการสืบทอดอำนาจของรัฐบาลทหารความไม่เป็นธรรมจึงจัดการประท้วง ต่อต้านความอยุติธรรมของของสภาปฏิวัติในวันที่ 7 กรกฎาคม พ.ศ. 2505 นักศึกษาได้จัดการประท้วงต่อต้านความอยุติธรรมของของสภาปฏิวัติ ในอาคารสหภาพนักศึกษามหาวิทยาลัยย่างกุ้ง กองทัพได้ตอบสนองโดยการจับกุมผู้นำนักศึกษา นักศึกษาออกมายืนนอกอาคาร ตะโกนคำขวัญ และเข้ายึดวิทยาเขต กองทัพได้เข้าล้อมมหาวิทยาลัยและโยนแก๊สน้ำตาเข้าใส่ฝูงชน ในตอนเย็นเวลาประมาณ 17.30 น. รถบรรทุกทหาร 2 คัน ได้มาถึงและยิงปืนไรเฟิลเข้าใส่ฝูงชน โดยยิง 3 นาที สลับกับการพัก 2 นาที ในเวลานั้น อองจีและตินเปเป็นเจ้าหน้าที่ระดับสูง และเส่ง วินเป็นผู้บัญชาการภาคสนาม ไม่มีหลักฐานว่าใครเป็นคนสั่งยิง หลังจากนั้นไม่นาน เน วินได้กล่าวสุนทรพจน์ทางวิทยุ สรุปสถานการณ์ กองทัพประกาศว่านักศึกษาเสียชีวิต 17 คน อาคารสหภาพนักศึกษาถูกระเบิดทิ้งเมื่อ 6.00 น.ของวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2505[3][4][5]

นักศึกษาจากมหาวิทยาลัยย่างกุ้งมีบทบาทในการประท้วงในปี พ.ศ. 2531 และ พ.ศ. 2539 ทางมหาวิทยาลัยได้พิจารณาการหยุดรับนักศึกษาระดับปริญญาตรี (เต็มเวลา) ไปหลังจากมีการประท้วงเกิดขึ้นตั้งแต่ปี พ.ศ. 2539 โดยมหาวิทยาลัยมีชื่อเสียงจากงานวิจัยในสายกฎหมาย และด้านประวัติศาสตร์ เป็นสถานที่สำคัญในการต้อนรับผู้นำที่มีชื่อเสียงหลายคน เช่น อองซานซูจี ฮิลลารี คลินตัน และ บารัค โอบามา เป็นต้น [6]