มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี มีประวัติความเป็นมาเริ่มจากการจัดตั้งโรงเรียนฝึกหัดครูสตรีอาชีวศึกษา สังกัดกรมอาชีวศึกษาขึ้น และเปิดสอนเมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2491 ต่อมาได้โอนมาสังกัดกรมการฝึกหัดครูตามนโยบายของกระทรวงศึกษาธิการ เมื่อ พ.ศ. 2498 และได้เปลี่ยนชื่อจากโรงเรียนฝึกหัดครูสตรีอาชีวศึกษา เป็นโรงเรียนฝึกหัดครูธนบุรี เมื่อวันที่ 12 พฤษภาคม พ.ศ. 2504 และเป็นวิทยาลัยครูธนบุรี เมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2513 และสามารถผลิตครูได้ถึงระดับปริญญาตรี ตามพระราชบัญญัติวิทยาลัยครู พ.ศ. 2518

พ.ศ. 2527 วิทยาลัยครูธนบุรี รวมอยู่ในวิทยาลัยครูกลุ่มที่แปด ซึ่งประกอบด้วย วิทยาลัยครูจันทรเกษม วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา วิทยาลัยครูพระนคร วิทยาลัยครูสวนดุสิต และวิทยาลัยครูสวนสุนันทา ตามข้อบังคับของสภาการฝึกหัดครู ว่าด้วยการบริหารกลุ่มวิทยาลัย ซึ่งประกาศเมื่อวันที่ 21 พฤศจิกายน พ.ศ. 2527 โดยให้วิทยาลัยครูดำเนินการร่วมกัน เรียกว่า “สหวิทยาลัย”

พ.ศ. 2535 พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตรทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนาม “สถาบันราชภัฎ” แทน “วิทยาลัยครู” เมื่อวันที่ 14 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2535 และประกาศใช้พระราชบัญญัติสถาบันราชภัฏ เมื่อ พ.ศ. 2538 โดยยกฐานะวิทยาลัยครูทุกแห่ง เป็น “สถาบันราชภัฏ” วิทยาลัยครูธนบุรี จึงเปลี่ยนฐานะเป็นสถาบันราชภัฏธนบุรี ทำหน้าที่ผลิตบัณฑิตสาขาวิชาการศึกษา และสาขาวิชาการอื่น ทั้งระดับปริญญาตรีและสูงกว่าปริญญาตรี

พ.ศ. 2542 มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี เปิดสอนระดับบัณฑิตศึกษา สาขาบริหารการศึกษา สาขาไทยศึกษา สาขาสังคมศาสตร์เพื่อการพัฒนา หลักสูตรประกาศนียบัตรบัณฑิต (ป.บัณฑิต) สาขาไทยศึกษาและหลักสูตรประกาศนียบัตรบัณฑิตวิชาชีพครู

พ.ศ. 2547 พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ทรงลงพระปรมาภิไธย ในพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยราชภัฏ พ.ศ. 2547 เป็นผลทำให้สถาบันราชภัฏทุกแห่งเปลี่ยนสถานภาพเป็นสถาบันอุดมศึกษาที่เป็นนิติบุคคล สถาบันราชภัฏธนบุรี จึงเปลี่ยนสถานภาพเป็นมหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี ตามพระราชบัญญัตินี้ ดยมีผลบังคับใช้เมื่อวันที่ 15 มิถุนายน พ.ศ. 2547

พ.ศ. 2549 มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี พัฒนาหลักสูตรระดับปริญญาตรี และปริญญาโทขึ้นเองหลายหลักสูตร และทำการปรับปรุงหลักสูตรสภาสถาบันราชภัฏเดิมให้เป็นหลักสูตรมหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี พ.ศ. 2549 เพื่อให้สอดคล้องกับเกณฑ์มาตรฐานหลักสูตรระดับอุดมศึกษา ของสำนักงานคณะกรรมการการอุดมศึกษา พ.ศ. 2548 และใช้เปิดสอนตั้งแต่ปีการศึกษา 2549 เป็นต้นมา