มอนสเตอร์สไตรก์ เป็นเกมตะลุยดันเจียนที่มีฟิสิกส์มาเกี่ยวข้องตอนเกมเริ่มต้นผู้เล่นจะได้รับ 3 มอนสเตอร์ที่จะต้องใช้ในการตะลุยดันเจียน มอนสเตอร์นั้นจะสามารถรวมร่างหรือวิวัฒนาการร่างได้ ผู้เล่นจะได้รับโกลด์, ไอเทม, และมอนสเตอร์จากการผ่านดันเจียนต่าง ๆ ผู้เล่นสามารถที่จะใช้มอนสเตอร์ของเพื่อนเป็นช่องที่ 4 ในการผ่านดันเจียน ระบบการเล่นจะคล้าย ๆ กับสนุกเกอร์ที่จะแทงมอนสเตอร์แทนลูกสนุกเกอร์และจะมีสนามเป็นสี่เหลี่ยมผืนผ้าเพื่อที่จะให้มอนสเตอร์กระแทกกำแพงไปมา ในแต่ละตาจะสามารถใช้มอนสเตอร์ได้ตามลำดับที่เรียงมาเท่านั้น และเป้าหมายของเกมคือจะต้องเล็งยิงมอนสเตอร์ไปกระแทกมอนสเตอร์ของศัตรูเพื่อสร้างความเสียหาย ถ้าเล็งยิงมอนสเตอร์ไปชนฝ่ายเดียวกันมอนสเตอร์ร่วมทีมจะเปิดใช้งาน ยูโจคอมโบ (ญี่ปุ่น: 友情コンボ โรมาจิ: Yūjō Konbo; อังกฤษ: Bump Combo) ที่จะปล่อยระเบิด, ยิงลำแสง, ขีปนาวุธ, และอื่น ๆ เพื่อที่จะสร้างความเสียหายใส่มอนสเตอร์ฝ่ายตรงข้าม ซึ่งมอนสเตอร์ทุกตัวจะมีคอมโบมิตรภาพติดตัว ในแต่ละตามอนสเตอร์ของฝ่ายตรงข้ามจะนับถอยหลังเพื่อเริ่มการโจมตีที่สร้างความเสียหายให้กับมอนสเตอร์ของผู้เล่นหรือเพิ่มความอันตรายลงไปในสนาม มอนสเตอร์ของผู้เล่นยังมีความสามารถติดตัวหลายอย่างเช่น เกจ (ญี่ปุ่น: ゲージ โรมาจิ: Gēji; อังกฤษ: Gauge) เป็นความสามารถติดตัวที่มีอยู่เฉพาะบางมอนสเตอร์ มันจะเป็นแถบสีที่อยู่บนสุดของหน้าจอ แถบสีจะโผล่ออกมาเมื่อทำการเล็งยิงมอนสเตอร์ ถ้าเกจถูกปล่อยตอนที่แถบสีเต็มจะสามารถเปิดใช้ความสามารถติดตัวที่จะเพิ่มความเสียหาย, รักษา, ป้องกันความเสียหาย, เป็นต้น รวมทั้งเพิ่มพลังโจมตีเล็กน้อย อบิลิตี (ญี่ปุ่น: アビリティ โรมาจิ: Abiriti; อังกฤษ: Ability) จะคล้ายกับเกจแต่จะเปิดใช้ตามสถานการณ์ต่าง ๆ บางอบิลิตีจะเปิดใช้เฉพาะในตาที่เกจถูกปล่อยตอนที่แถบสีเต็ม และมอนสเตอร์ของผู้เล่นก็จะมีการนับถอยหลังเช่นเดียวกับศัตรูซึ่งจะเปิดใช้ความสามารถ สไตรก์ซูต (ญี่ปุ่น: ストライクショット โรมาจิ: Sutoraiku Shotto; อังกฤษ: Strike Shot) ที่จะปล่อยความสามารถพิเศษของแต่ละมอนสเตอร์ออกมาและจะสร้างความเสียหายมหาศาล บอสในดันเจียนนั้นจะมีจุดอ่อนถ้าโจมตีโดนจุดอ่อนนั้นจะเพิ่มความเสียหายมากขึ้น มอนสเตอร์สไตรก์ มีระบบที่จะสามารถเล่นแบบร่วมมือกันกับเพื่อนหรือผู้เล่นอื่นสูงสุด 4 คน

มอนสเตอร์แต่ละตัวจะมีสเตตัส พลังชีวิต, พลังโจมตี, และความเร็ว เป็นของตัวเอง พลังชีวิตมอนสเตอร์ของผู้เล่นทั้งสามตัวและพลังชีวิตมอนสเตอร์ของเพื่อนหรือผู้ช่วยนั้นจะเอามารวมกันเป็นพลังชีวิตของผู้เล่น พลังโจมตีจะกำหนดความเสียหายที่มอนสเตอร์ของผู้เล่นทำกับมอนสเตอร์ของศัตรูและความเร็วจะกำหนดระยะทางการเคลื่อนที่ของมอนสเตอร์โดยใช้หน่วยเป็นกิโลเมตรต่อชั่วโมง ค่าสเตตัสเหล่านี้จะสามารถเพิ่มขึ้นได้โดยการเพิ่มเลเวลของมอนสเตอร์ผ่านการผสมมอนสเตอร์เข้าด้วยกัน นอกจากนี้ยังมีค่าลัก (ญี่ปุ่น: ラック โรมาจิ: Rakku; อังกฤษ: Luck) มีสัญลักษณ์เป็นใบโคลเวอร์สี่แฉกที่จะกำหนดความเป็นไปได้ของรางวัลและโบนัสเมื่อสิ้นสุดภารกิจ

หลังจากที่เลี้ยงมอนสเตอร์ถึงขีดจำกัดเลเวลผู้เล่นสามารถเปลี่ยนร่างได้ซึ่งมีอยู่ทั้งหมดสามร่างดังต่อไปนี้ เปลี่ยนร่าง ชินกะ (ญี่ปุ่น: 進化 โรมาจิ: Shinka; อังกฤษ: Evolution) โดยใช้ ชินกะไอเทม (ญี่ปุ่น: 進化アイテム โรมาจิ: Shinka Aitemu; อังกฤษ: Evolution Catalysts), เปลี่ยนร่าง คามิกะ (ญี่ปุ่น: 神化 โรมาจิ: Kamika; อังกฤษ: Ascension) มอนสเตอร์จะอยู่ในร่างที่แข็งแกร่งขึ้นไปอีกขั้นโดยการใช้มอนสเตอร์เป็นวัตถุดิบ และเปลี่ยนร่าง จูชิงกะ (ญี่ปุ่น: 獣神化 โรมาจิ: Jūshinka; อังกฤษ: Divination / Transcension) เป็นร่างที่เหนือกว่าชิกกะและคามิกะโดยการใช้ไอเทมหายากเป็นวัตถุดิบ มอนสเตอร์บางตัวเท่านั้นที่สามารถใช้ร่างนี้ได้