คำสอนของนิกายนี้เน้นที่หลักปฏิจสมุปบาทและศูนยตา โดยถือว่าสรรพสิ่งทั้งหลายไม่มีความอยู่ด้วยตัวเอง (สวภาวะ) แต่เกิดได้เพราะอาศัยเหตุปัจจัยอิงกันเกิด ปฏิเสธทั้งทิฐิข้างที่กล่าวอ้างว่าสรรพสิ่งมีอยู่จริง (สัสสตทิฐิ) และที่ถือว่าขาดศูนย์ (อุจเฉททิฐิ) คำสอนของนิกายนี้ขัดแย้งกับนิกายโยคาจารอย่างรุนแรง ในแง่ที่ว่านิกายโยคาจารยอมรับการมีอยู่ของสวภาวะแต่นิกายมัธยมกะไม่ยอมรับ มีการโจมตีกันว่าเป็นมิจฉาทิฐิในพุทธศาสนาทั้งสองฝ่าย