ในปี 1977 เธอได้ย้ายจากบ้านเกิดที่เบย์ซิตี้ รัฐมิชิแกน สหรัฐอเมริกา ด้วยเงินติดตัวเพียง 35 ดอลลาร์ เธอบอกให้แท็กซี่พาเธอไปที่ที่เป็นใจกลางของทุกสิ่ง จนเธอได้เรื่มต้นเข้ามาทำงานในร้านดังกิ้นโดนัทใน นิวยอร์ก ด้วยความหวังที่ว่า สักวันนึงเธอจะต้องดังให้ได้ เธอตะเกียกตะกายมาเรื่อยๆจนกระทั่งปี 1979 เธอได้งานเป็นนักแสดงในคณะละครเสียดสีสังคม ในช่วงนั้นเธอได้รู้จักกับแดน กิลรอย (Dan Gilroy) ต่อจากนั้นไม่นานนัก ทั้งสองตัดสินใจคบกันในฐานะคนรัก และได้ฟอร์มวงดนตรีขึ้นมา ชื่อว่า เดอะ เบรกฟาสต์ คลับ (The Breakfast Club) เริ่มแรกมาดอนน่าเล่นกลองและในเวลาต่อมาเธอก็ได้เป็นนักร้องนำ

มาดอนน่า และ ทีมนักเต้นและนักดนตรี ในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ต The Virgin Tour ในปี 1985

จนกระทั่งเธอกับแฟนเก่า สตีเฟ่น เบรย์ (Stephen Bray) ตั้งวงดนตรีขึ้นมาใหม่โดยใช้ชื่อว่าเอ็มมี่ (Emmy) แต่ด้วยความที่อยากออกอัลบั้ม มาดอนน่าและเบรย์จึงได้ลาออกจากวง และได้ทำเทปเดโมส่งไปให้มาร์ค คามินส์ (Mark Kamins) โปรดิวเซอร์และดีเจ จนได้เซ็นสัญญากับไซร์ เรคคอร์ด (Sire Records) เป็นนักร้องเดี่ยว โดยมีซิงเกิลแรกคือ Everybodyที่ขึ้นไปได้ถึงอันดับ 3 ใน Billboard Dance Chart แล้วซิงเกิล Burning Up ก็ตามมาตอกย้ำความฮอทจนเธอได้ออกอัลบั้มเดี่ยวอัลบั้มแรกที่ใช้ชื่อของตัวเองเป็นชื่ออัลบั้ม เพลง Holiday เป็นเพลงแรกของเธอที่เข้าชาร์ท Billboard Hot100 จากนั้นมาเธอก็มีเพลงดังมาเรื่อยๆอย่าง Borderline และ Lucky Star ร่วมปูทางในเส้นทางสายดนตรีให้เธอได้อย่างสวยงาม

มาดอนน่าแสดงในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ต Who's that Girl World Tour ในปี ค.ศ.1987

อัลบั้มที่สอง Like A Virgin เธอได้เปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นสาวเซ็กซี่ตามสไตล์มาริลีน มอนโรอัลบั้มนี้มีเพลงสร้างชื่ออย่างเช่น Like A Virgin, Material Girl, Dress You Up และ Angel และที่ไม่กล่าวถึงไม่ได้คือโชว์ Like A Virgin สุดหวือหวาในงานประกาศรางวัลเอ็มทีวี วิดีโอ มิวสิก อวอร์ดส ปี 1984 (MTV Video Music Awards 1984) เธอใส่ชุดเจ้าสาวเดินควงตุ๊กตาเจ้าบ่าวตัวเท่าคนจริงเดินลงมาจากเค้กก้อนยักษ์ แล้วกลิ้งไปมาด้วยลีลาเย้ายวนเธอได้กลายเป็นนักร้องซุปเปอร์สตาร์ที่ทั่วโลกรู้จักด้วยลุคอันจัดจ้านของเธอมาดอนน่าสร้างสถิติอีกครั้งด้วยการพาเพลง Like A Virgin ขึ้นอันดับ 1 ยาวนานถึง 6 สัปดาห์จนทำให้เธอได้กลายเป็นนักร้องซุปเปอร์สตาร์ที่ทั่วโลกรู้จักด้วยลุคอันจัดจ้านของเธอ เท่านั้นยังไม่พอ เธอยังไปร้อง เพลง Crazy For You ประกอบภาพยนตร์วิชั่น เควส (Vision Quest) ที่ดังจนซิงเกิลการกุศลรวมนักร้องดังของยุคอย่าง We Are The World ต้องยอมลงจากที่ 1 เชียว เธอได้เริ่มต้นเข้าสู่วงการภาพยนตร์อย่างจริงจังจากการได้รับบทนำใน Desperately Seeking Susan และช่วงนั้นเองนับว่าเป็นจุดเปลี่ยนของชีวิตเธอ เมื่อหนังโป๊ต้นทุนต่ำของเธอเรื่อง A Certain Sacrifice ซึ่งเธอถ่ายไว้เมื่อก่อนเข้าวงการถูกออกฉาย เท่านั้นยังไม่พอหนังสือเพลย์บอยและ เพนท์เฮาส์ต่างพากันลงรูปโป๊ของเธอที่เคยถ่ายไว้ก่อนเข้าวงการ เธอแต่งงานครั้งแรกกับดาราหนุ่มฌอน เพนน์ (Sean Penn) มีหนังที่เล่นด้วยกันอย่างเรื่อง Shanghai Surprise แต่กลับล้มเหลวไม่เป็นท่าเส้นทางในวงการเพลงของเธอเดินทางอย่างราบรื่น เธอมีเพลงอันดับ 1 อย่าง Live to Tell, Papa Don't Preach และ Open Your Heart จากอัลบั้ม True Blue ที่ขายได้ ถึง 22 ล้านก๊อปปี้ อัลบั้มนี้เธอตั้งใจจะอุทิศให้สามี ในทางตรงกันข้ามชีวิตคู่ของเธอต้องจบลง เมื่อเธอและ Penn ตัดสินใจหย่าขาดจากกัน Papa Don't Preach หรือ พ่อจ๋าอย่าบ่นสร้างกระแสฮือฮามากเพราะเนื้อหาเกี่ยวกับเด็กวัยรุ่นที่ท้องก่อนเวลาอันควร แต่ก็ยังรั้นจะเก็บลูกไว้

อัลบั้มที่สี่ Like A Prayer วางแผง แน่นอน ต้องมีเพลงฮิตอันดับ 1 ซึ่งอัลบั้มนี้ก็ไม่ทำให้ผิดหวัง เพราะมีด้วยกันถึง 4 เพลง คือ Like A Prayer, Express Yourself, Cherish และ Keep It Together มิวสิกวิดีโอเพลง Like A Prayer ก็ช็อคแฟนเพลงอีกครั้งด้วยการนำเรื่องศาสนามาเกี่ยวกับเซ็กส์จนโดนตำหนิจากวาติกันและทำให้เป๊ปซี่ยกเลิกสัญญากับเธอทันที

ในปี 1990 เธอเริ่มต้น Blonde Ambition Tour ที่ยาวนานกินเวลาทั้งปี และมีเพลง Vogue เป็นซิงเกิลฮิตติดอันดับ 1 อีกหนึ่งเพลง ภาพยนตร์เรื่อง Dick Tracy ทำรายได้อย่างงดงามเป็นภาพยนตร์ที่ประสบความสำเร็จที่สุดของเธอนับจาก Desperately Seeking Susan

มาดอนน่า แสดงเพลง "Like A Virgin" ในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ตบลอนด์แอมบิชั่น ปี ค.ศ.1990 ซึ่งเกิดกระแสต่อต้านจากสำนักวาติกัน

The Immaculate Collection อัลบั้มรวมฮิตอันแรกของเธอ มีเพลงเพิ่มมาใหม่สองเพลงหนึ่งในนั้นคือ Justify My Love ที่เธอช็อคแฟนเพลงด้วยเอ็มวีที่แรงที่สุดในชีวิตของเธอโดยมีฉากสำคัญคือตอนที่มาดอนน่าจูบกับผู้หญิงต่อหน้าแฟนหนุ่ม เอ็มทีวีแบนวิดีโอนี้โดยยกเหตุผลเรื่องความลามกอนาจารในวิดีโอ ที่มีทั้งเซ็กส์แบบชาย-หญิง, ชาย-ชาย, หญิง-หญิง เธอจึงนำเอ็มวีนี้ใส่วิดีโอออกขาย

ในปี 1992 มาดอนน่าออกหนังสือ Sex ที่รวบรวมภาพโป๊ทั้งของตัวเธอเองและคนดังมากมายหนังสือเล่มนี้ถูกวิจารณ์ในแง่ลบและถูกด่าอย่างมาก แฟนๆมาดอนน่าบางคนรับไม่ได้จนถึงขั้นเผาซีดีเลยก็มี แต่ในด้านยอดขายกลับกลายเป็นหนังสือที่ประสบความสำเร็จอย่างมาก จนต้องพิมพ์ครั้งที่ 2 ภายในวันนั้นเลย ทางด้านอัลบั้ม Erotica ที่ออกพร้อมๆกับหนังสือเล่มนี้ก็ขายได้ถึง 2 ล้านก๊อปปี้

มาดอนน่า แสดงเพลง "Why It's so Hard" ในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ต The Girlie Show World Tour ในปี ค.ศ.1993

อัลบั้ม Bedtime Stories ดูเหมือนจะลดภาพความเซ็กซี่ลงจากอัลบั้มก่อน แต่ก็ยังมีเพลงฮิตอย่าง Take A Bow ส่วนเพลง Bedtime Stories และ Human Nature คงเป็นอานิสงส์จากการที่เธอลดความเซ็กซี่ เพราะสองเพลงนี้กลายเป็นสองเพลงแรกของเธอที่ไปไม่ถึงชาร์ท Top 40

ในปี 1995 เธอเปลี่ยนลุคตัวเองจากสาวเซ็กซี่มาเป็นผู้ใหญ่ในภาพยนตร์เพลงเรื่อง Evita เธอได้ให้กำเนิดลูกสาวคนแรก Lourdes Maria Ciccone Leon ในช่วงที่ภาพยนตร์เรื่องนี้กำลังออกฉายพอดี Evita ทำให้เธอได้รางวัลลูกโลกทองคำในสาขานักแสดงนำยอดเยี่ยมเป็นครั้งแรกและเพลงประกอบภาพยนตร์ทั้ง cover ของเพลง Don't Cry for Me Argentinaและ You Must Love Me ก็เป็นเพลงฮิตด้วย

3 ปีให้หลังอัลบั้ม Ray of Light เป็นอัลบั้มเต็มอัลบั้มแรกในยุคคุณแม่มาดอนน่าที่มีแนวเพลงทันสมัยขึ้นและเปิดตัวอย่างสวยงามที่อันดับ 2 ของชาร์ท

ปี 2000 มาดอนน่ากลับมาพร้อมอัลบั้ม Music และได้คลอดลูกชายคนที่สอง Rocco John Ritchie กับผู้กำกับชาวอังกฤษกาย ริทชี่ (Guy Ritchie) หลังจากนั้นไม่นานทั้งคู่ได้แต่งงานกันและร่วมกันกำกับมิวสิกวิดีโอWhat It Feels Like for A Girl ในปีเดียวกันเธอร้องเพลงประกอบภาพยนตร์James Bond ตอน Die Another Day

มาดอนน่า แสดงเพลง "Fronzen" ในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ต Drowned World Tour ปี ค.ศ.2001

ในปีถัดมาเธอออกอัลบั้ม American Life ที่มีเนื้อหาเสียดสีสังคม และเอ็มวีก็เสียดสีจนถูกแบนอีกครั้ง โชว์ Like A Virgin/Hollywood ในงาน MTV Video Music Awards 2003 ที่มาดอนน่าร่วมแสดงกับ บริทนีย์ สเปียร์ส, คริสติน่า อากีเลร่า และ มิสซี เอลเลียต ก็ช็อคแฟนๆอีกครั้ง เมื่อบริทนี่ย์และคริสติน่าแต่งตัวและแสดงแบบที่มาดอนน่าเคยทำใน เพลง Like A Virgin เมื่อปี 1984 และทั้งคู่ก็จูบปากมาดอนน่าทีละคน ทำเอาจัสติน ทิมเบอร์เลค แฟนเก่าของบริทนี่ย์ มองด้วยสายตาไม่ค่อยพอใจนัก หลังจากนั้นไม่นาน ความสัมพันธ์ระหว่างมาดอนน่ากับบริทนี่ย์เริ่มมากขึ้นเรื่อยๆ เมื่อมาดอนน่าร้องเพลงร่วมกับบริทนี่ย์ในเพลง Me Against The Music

มาดอนน่า แสดงเพลง "American Life" ในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ต Re-Invention World Tour ปี ค.ศ. 2004

Re-Invention World Tour ของเธอกลายเป็นทัวร์ที่ได้รับคำชมมากมายและกวาดรายได้มากสุดของปี เธอช็อคแฟนเพลงด้วยการเล่นโยคะเอาขาชี้ฟ้ากลางเวทีและในปี 2005 เธอประสบอุบัติเหตุตกหลังม้าแต่นั่นก็ไม่ได้เป็นอุปสรรคต่อการวางแผงอัลบั้มใหม่ Confessions On A Dancefloor อัลบั้มเพลงเปิดตัวด้วยซิงเกิล Hung Up ขึ้นอันดับ 1 ในอังกฤษเป็นเพลงที่ 11 ของเธอ

มาดอนน่า แสดงเพลง "Hung Up" ในเวิลด์ทัวร์คอนเสิร์ต The Confession Tour ในปี ค.ศ.2006

ในปี 2008 มาดอนน่ามีผลงานอัลบั้มชุดที่ 11 ชื่อชุด Hard Candy โดยมีซิงเกิลแรกคือ "กิพว์อิททูมี" (อังกฤษ: Give It 2 Me) , "4 Minutes" ที่ร้องร่วมกับษ จัสติน ทิมเบอร์เลค ขึ้นอันดับ 3 ในอเมริกา อันดับ 1 ในอังกฤษ และในเดือนสิงหาคม ปี 2009 กับผลงานล่าสุดในอัลบั้ม Cerebration กับซิงเกิ้ลแรก Cerebration (เซละเบรทชั่น) ที่อาจเรียกได้ว่าเพื่อฉลองครบรอบ 27 ปี ในเส้นความสำเร็จทางดนตรีของเธอ มิวสิกวิดีโอเพลงนี้ไปถ่ายทำไกลถึงมิลาน ประเทศอิตาลี นอกจากนี้ยังได้ผู้กำกับรางวัลแกรมมี่ “โจนาส อเคอร์ลันด์” Jonas Akerlund ที่เคยกำกับมิวสิกวิดีโอ “เรย์ ออฟ ไลท์” Ray Of Light มากำกับมิวสิกวิดีโอเพลงนี้อีกครั้งหนึ่งด้วย