แม้ว่ามาร์เกอรีตจะมีความสัมพันธ์อย่างลับๆ กับอองรีที่ 1 ดยุคแห่งกีส แต่เป็นไปไม่ได้ที่พระราชินีแคทเธอรีนจะทรงยอมให้ตระกูลกีส มามีโอกาสที่จะอำนาจปกครองฝรั่งเศส พระองค์จึงทรงพยายามจัดการจัดให้มาร์เกอรีตเสกสมรสกับพระราชโอรสของพระเจ้าฟิลิปที่ 2 เจ้าชายคาร์ลอสแห่งแอลตูเรียส์ แต่ไม่มีอะไรเกิดขึ้นจากความพยายามครั้งนั้น ต่อมาทรงพยายามจับคู่กับ พระเจ้าเซบาสเตียนที่ 1 แห่งโปรตุเกส (Sebastian I, King of Portugal) แต่ก็ไม่สำเร็จ

ในที่สุดมาร์เกอรีตก็ทรงถูกบังคับให้เสกสมรสกับอองรีแห่งบูร์บองพระโอรสของพระราชินีฌานน์แห่งนาวาร์ (Jeanne III of Navarre) ผู้เป็นโปรเตสแตนต์ จุดประสงค์ของการจัดการเสกสมรสก็ระหว่างมาร์เกอรีตกับอองรีแห่งนาวาร์ก็เพื่อเพิ่มความสัมพันธ์ระหว่างราชวงศ์วาลัวส์และราชวงศ์บูร์บง เพื่อที่จะเป็นการประสานความแตกร้าวระหว่างผู้นับถือนิกายโรมันคาทอลิกและอูเกอโนท์ผู้นับถือนิกายโปรเตสแตนต์ แม้ว่าเมื่อเริ่มแรกพระราชินีฌานน์จะไม่ทรงเห็นด้วยแต่บรรดาขุนนางสนับสนุน พระราชินีฌานน์สิ้นพระชนม์เพียงไม่กี่วันก่อนวันเสกสมรสในสถานะการณ์ที่เป็นที่น่าต้องสงสัย บ้างก็กล่าวว่าทรงถูกวางยาพิษจากถุงมือที่พระราชินีแคทเธอรีนทรงส่งมาพระราชทานเป็นของขวัญ[1]

ในวันที่ 18 สิงหาคม ค.ศ. 1572 มาร์เกอรีตผู้มีพระชนมายุ 19 พรรษาก็เข้าพิธีเสกสมรสกับอองรีแห่งบูร์บองผู้เป็นพระเจ้าแผ่นดินแห่งนาวาร์หลังจากการสิ้นพระชนม์ของพระราชมารดาที่มหาวิหารโนตเรอดามแห่งปารีส เจ้าบ่าวผู้เป็นอูเกอโนท์ต้องยืนนอกมหาวิหารเกือบตลอดพิธี กล่าวกันว่าระหว่างพิธีทั้งมาร์เกอรีตและอองรีต่างก็ทรงจ้องตรงไปข้างหน้าโดยไม่ทรงยอมสบพระเนตรของกันและกัน และบ้างก็อ้างว่าเมื่อมาร์เกอรีตทรงถูกถามให้ยืนยันคำแต่งงานมาร์เกอรีตก็ไม่ยอมตรัสจนพระเจ้าชาร์ลส์พระเชษฐาต้องทรงดำเนินมากดพระเศียรให้ผงกยอมรับ

หกวันหลังจากการเสกสมรสก็เกิดเหตุการณ์การสังหารหมู่วันเซนต์บาโทโลมิว โดยหมู่ชนชาวปารีสเพื่อสังหารอูเกอโนท์