ซีซั่น 1

"มิสึซาวะ ฮารุกะ" เด็กหนุ่มผู้สุภาพอ่อนโยนติดเชื้อเซลล์อมาซอน ซึ่งผลิตขึ้นโดยบริษัทเวชภัณฑ์โนซามะ ในขณะที่เขาพยายามยืนยันความเป็นมนุษย์ของตนเองระหว่างการต่อสู้กับ "อมาซอนส์" สิ่งมีชีวิตติดเชื้อชนิดเดียวกันนั้น เซลล์ดังกล่าวได้ทำให้เขากลายร่างเป็น "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนโอเมก้า" ซึ่งคุ้มคลั่งและไม่สามารถควบคุมตนเองได้ ฮารุกะต้องเผชิญหน้ากับ "โนซามะเพสตันเซอร์วิส" หน่วยกวาดล้างอมาซอนส์ซึ่งทำงานให้กับบริษัทเวชภัณฑ์โนะซามะ และ "ทากายามะ จิน" อดีตนักชีววิทยาด้านเซลล์ของบริษัทดังกล่าวผู้แปลงร่างเป็น "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนอัลฟ่า" เพื่อกำจัดอมาซอนส์ทุกตัวบนโลกนี้ ซ้ำร้ายในเวลาต่อมาเขายังต้องต่อสู้กับ "มาเอฮาระ จุน" อดีตสมาชิกหน่วยกวาดล้างของบริษัทโนะซามะ ซึ่งเสียชีวิตระหว่างการต่อสู้กับอมาซอนส์และได้คืนซีพขึ้นมาเป็น "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนซิกม่า" อีกด้วย สุดท้ายแล้วฮารุกะจึงต้องตัดสินใจที่จะมีชีวิตอยู่ในฐานะอมาซอนส์หรือมนุษย์

ซีซั่น 2

ในอดีตได้เกิดเหตุสิ่งมีชีวิตทดลองหนีออกจากหน่วยวิจัยอมาซอนส์ครั้งใหญ่ อมาซอนส์ทดลองที่หนีรอดมาได้จำนวนมากถูกกำจัดเพราะมีผู้คอยไล่ล่าและการทดลองดังกล่าวก็ดูเหมือนจะยุติลง แต่แท้จริงแล้วสถานการณ์กลับคืบหน้าไปสู่ระยะใหม่ซึ่งดูจะห่างไกลจากคำว่าจุดจบ เพราะจำนวนของคนปกติที่กลายร่างเป็นอมาซอนส์โดยไม่ทราบสาเหตุกลับเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ รัฐบาลจึงได้จัดตั้งหน่วยกวาดล้างชุดใหม่เพื่อทำหน้าที่กำจัดคนที่กลายร่างเป็นอมาซอนส์และพยายามปกปิดความจริงไว้

"จิฮิโระ" หรือ "มาสค์ไรเดอร์อมาซอนนีโอ" แม้จะถูกอมาซอนส์เลี้ยงดูมาแต่ก็รังเกียจอมาซอนส์และพยายามต่อสู้กับสัญชาตญาณการกินเนื้อมนุษย์ที่แฝงอยู่ในตัวเขา วันหนึ่งเขาได้พบกับ "อิยุ" เด็กสาวผู้แปลงร่างเป็น "คาราสุอมาซอน" และสามารถเอาชนะอมาซอนส์ที่เป็นศัตรูได้ด้วยพลังอันเหลือเชื่อ จิฮิโระตกตะลึงเมื่อได้พบกับอิยุในครั้งแรกเพราะเธอเป็นคนแรกที่เขาพบโดยไม่มีความรู้สึกว่าอยากจะกินขึ้นมา เธอเป็นคู่ต่อสู้คนแรกที่จิฮิโระอยากจะสนิทสนมด้วย แต่เขาไม่รู้เลยว่าเธอเป็นอมาซอนส์ประเภทซิกม่า ซึ่งเป็นอาวุธชีวภาพที่เกิดจากการฟื้นคืนชีพคนตายให้กลายเป็นอมาซอนส์ หลังจากเธอถูกพ่อที่กลายเป็นอมาซอนส์ฆ่าตาย และยังมีฮารุกะ รวมถึง จิน ที่ปรากฏตัวขึ้นหลังจากแยกย้ายกันไปในตอนท้ายเหตุการณ์เมื่อ 5 ปีก่อนเข้ามาร่วมการต่อสู้ครั้งนี้ด้วย