ศ.ดร. ยอดหทัย เทพธรานนท์ เป็นนักเคมีอินทรีย์ ที่ทำการวิจัยทางด้านการค้นหาสารเคมีจากธรรมชาติ ที่แสดงฤทธิ์ทางชีวภาพ (Bioactive Natural Products) และทางด้านอินทรีย์เคมีสังเคราะห์ (Organic Synthesis) ของสารออกฤทธิ์ดังกล่าว ซึ่งได้นำไปสู่ความรู้ความเข้าใจ สูตรโครงสร้างต่างๆ ตลอดไปจนถึง การเข้าใจกรรมวิธี ที่สิ่งมีชีวิตผลิตสารเหล่านั้นขึ้นมา และการนำมาใช้ประโยชน์กับมนุษย์ เช่น การแยกและพิสูจน์สูตรโครงสร้างของสารในกลุ่ม Cyclohexene Epoxides ซึ่งสกัดได้จากต้นไม้ในสกุล Uvaria และการเข้าใจกลไกชีวสังเคราะห์ของสารกลุ่มดังกล่าว ในด้านอินทรีย์เคมีสังเคราะห์ ได้ค้นพบปฏิกิริยาใหม่ ที่มีประโยชน์หลายปฏิกิริยา ซึ่งมีความสำคัญอันนำไปสู่กรรมวิธีใหม่ ในการสังเคราะห์สารเคมีที่มีโครงสร้างซับซ้อนหลายชนิด ในกลุ่ม Cyclopentenoid Antibiotics เช่น สังเคราะห์สารที่แยกได้ จากเชื้อจุลินทรีย์ชื่อ Sarkomycin ที่มีคุณสมบัติเป็นทั้งยาปฏิชีวนะ และมีผลในการทำลายเซลล์มะเร็ง ตลอดจนสังเคราะห์ Diospyros อันเป็นสารออกฤทธิ์ถ่ายพยาธิ ในลูกมะเกลือ

ศ.ดร. ยอดหทัยได้ร่วมงานกับนักวิจัยของศูนย์พันธุวิศวกรรมและเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ ผลิตผลงานวิจัยที่ดีเป็นจำนวนมาก ในเรื่องสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพ จากเชื้อรา โดยเฉพาะเชื้อราที่ก่อโรคต่อแมลง (Insect Pathogenic Fungi) และยังได้ทำการศึกษาด้าน Physical Organic Chemistry ที่เป็นพื้นฐานในการนำไปเป็น "ต้นตอ" ของงานวิจัย ทางด้านอินทรีย์เคมีสังเคราะห์ อันเป็นผลให้สามารถทำการสังเคราะห์สารที่แสดงฤทธิ์ทางชีวภาพจากเชื้อรา อันมีโครงสร้างและ Stereochemistry ที่ซับซ้อนอีกด้วย

ศาสตราจารย์ ดร. ยอดหทัย ได้ตีพิมพ์ผลงานวิจัย ในวารสารนานาชาติที่อยู่ในฐานข้อมูลสากล จำนวนทั้งสิ้นกว่า 118 เรื่อง ได้รับการอ้างอิงจากฐานข้อมูลนานาชาติ (Science Citation Index) จำนวนทั้งสิ้นมากกว่า 1,016 ครั้ง และจากผลงานวิจัยที่ตีพิมพ์เผยแพร่ ทำให้ ศาสตราจารย์ ดร. ยอดหทัย ได้รับเชิญจากสำนักพิมพ์ John Wiley & Sons ให้เขียนบทที่ 7 เรื่อง "Synthesis of Enones" (82 หน้า) ในหนังสือ "The Chemistry of Enones" (S. Patai and Z. Rappoport, Eds) ในปี พ.ศ. 2532 และจากสำนักพิมพ์ CRC Press, USA ให้เขียนหนังสือทั้งเล่ม เรื่อง "Cyclization Reactions" (370 หน้า) ที่จำหน่ายไปทั่วโลก ในปี พ.ศ. 2537 อีกด้วย