นายยิ่งพันธ์ มนะสิการ เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดพิษณุโลก พรรคประชากรไทย และเคยเป็นรัฐมนตรีว่าการทบวงมหาวิทยาลัย ในรัฐบาลของพลเอก ชาติชาย ชุณหะวัณ เมื่อปี พ.ศ. 2534[3] และเป็นเลขาธิการพรรคประชากรไทย ซึ่งนายยิ่งพันธ์ มนะสิการ เป็น 1 ใน 12 ส.ส. กลุ่มงูเห่า ที่ให้การสนับสนุนนายชวน หลีกภัย เป็นนายกรัฐมนตรี จนได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม[4] ในรัฐบาล 3 คณะ ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2538 - พ.ศ. 2541 ซึ่งในการดำรงตำแหน่งดังกล่าว เขาถูกกล่าวหาว่ามีความเกี่ยวโยงกับการทุจริตที่ดินคลองด่าน[5] เป็นเหตุให้นายวัฒนา อัศวเหม ถูกศาลตัดสินจำคุก และเขาถูกกรมควบคุมมลพิษ ฟ้องร้องเรียกค่าเสียหายจากการที่เขาเป็นผู้เสนอโครงการต่อคณะรัฐมนตรี เอื้อประโยชน์ให้มีการดำเนินการให้ราชการได้รับความเสียหาย รวมมูลค่าความเสียหายที่ต้องชดใช้ 4,770 ล้านบาท[6]

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2544 ได้ย้ายมาลงสมัครในนามพรรคไทยรักไทย แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง แพ้ให้กับนายพิทักษ์ สันติวงศ์เดชา จากพรรคประชาธิปัตย์[7] ต่อมาได้ลงเลือกตั้งซ่อมเขต 6 แต่ก็แพ้ให้กับนายจุติ ไกรฤกษ์ ทำให้ในการจัดตั้งรัฐบาลของ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร จึงได้รับตำแหน่งเป็นเพียง ที่ปรึกษารัฐมนตรีว่าการทบวงมหาวิทยาลัย [8]