เมื่อ พ.ศ. 2400 ในสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีการขุดคลองถนนตรง (ถนนพระรามที่ 4 ในปัจจุบัน) เชื่อมต่อบางนากับคลองผดุงกรุงเกษม ทำให้เกิดย่านการค้าบริเวณปากคลองถนนตรง หรือย่านพระโขนงในปัจจุบัน มีลักษณะเป็นตลาดริมน้ำ มีตลาดสดตั้งอยู่ริมคลอง ผู้คนในตลาดเป็นคนไทยเชื้อสายจีน มีโรงเรียนจีนเป็นสถานศึกษา มีศาลเจ้าแม่ทับทิม พื้นที่รอบ ๆ ย่านพระโขนงเป็นที่สวนของชุมชนมุสลิมซึ่งตั้งรกรากมานานจนถึงปัจจุบัน[1]

ต่อมาเมื่อมีการตัดถนนสุขุมวิท จึงได้พัฒนาจากตลาดน้ำมาเป็นตลาดบก โดยคลองที่มีอยู่ถูกถมทำเป็นถนนหลายคลอง เรือนแถวไม้และโรงเรียนจีนก็ถูกปิดไป สร้างเป็นตึกแถวแทน พัฒนาเป็นศูนย์กลางบันเทิง ศูนย์กลางแฟชั่น และศูนย์กลางเครื่องใช้ไฟฟ้า

ย่านพระโขนงเมื่อช่วงปี พ.ศ. 2519–2530 เคยรุ่งเรืองมาก[2] มีโรงเรียนสอนตัดเสื้อและเสริมสวย ห้างขายเครื่องใช้ไฟฟ้าเอดิสัน และมีห้างสรรพสินค้าหลายแห่ง ได้แก่ ห้างเวลโก้ ห้างอาเชี่ยน ห้างไทยไดมารู มีโรงภาพยนตร์ชื่อดังถึง 6 แห่ง อย่าง พระโขนงเธียเตอร์ (บางข้อมูลระบุว่าเคยเป็นโรงภาพยนตร์ที่ใหญ่ที่สุดในเอเชีย จุคนได้ถึง 2,000–3,000 ที่นั่ง) พระโขนงรามา โรงหนังเอเชีย เจ้าพระยาเธียเตอร์ ฮอลิเดย์ และลอนดอน[3] จนเหตุการณ์น้ำท่วมเมื่อ พ.ศ. 2526 ส่งผลทำให้เกิดการย้ายออกเป็นจำนวนมาก กิจการโรงหนังชั้นสองปิดตัว

ปัจจุบันย่านพระโขนงกลับมาฟื้นฟูพัฒนาอีกครั้ง เมื่อสถานีพระโขนง ของรถไฟฟ้าบีทีเอส สายสุขุมวิท เปิดให้บริการ เกิดคอนโดมีเนียมทำให้คนย้ายเข้ามาอยู่มากขึ้น มีทั้งออฟฟิศทำงานสร้างสรรค์ คอมมูนิตี้มอลล์ที่เป็นพื้นที่สนับสนุนการทำงาน เช่น ซัมเมอร์ฮิลล์ ซัมเมอร์ฮับ และดับเบิลยู ดิสทริค[4] รวมถึงมี ตลาดสดพระโขนง หรือรู้จักกันในนาม ตลาดแสงทิพย์ ที่เริ่มสร้างตั้งแต่ พ.ศ. 2503 แต่เดิมตลาดพระโขนงตั้งอยู่ในเขตพระโขนง ต่อมามีการแบ่งเขตการปกครองใหม่ทำให้ตลาดแห่งนี้มีพื้นที่อยู่ในเขตวัฒนา เจ้าของคือทายาทตระกูลตาปนานนท์ ตลาดพระโขนงยังประกอบด้วย ตลาดรุ่งอรุณ เจ้าของตลาดคือนายธัชชัย เทพหัสดิน ณ อยุธยา ตลาดพระโขนงมีสินค้าขายปลีกและส่งประกอบด้วยอาหารสด อาหารแห้ง สินค้าอุปโภคบริโภค ร้านอาหารที่มีชื่อเสียงภายในตลาดแห่งนี้ อาทิ ร้านข้าวหน้าเป็ด ร้านกาแฟโบราณ ร้านโรตีสายไหม ร้านขนมจีนแม่ชวน ฯลฯ[5]

หลัง พ.ศ. 2550 เป็นต้นมา ย่านตลาดพระโขนงได้กลายเป็นแหล่งชุมชนของชาวต่างชาติหลายเชื้อชาติ ทั้งชาวเนปาล พม่า ไทใหญ่ กะเหรี่ยง ที่เข้ามาอยู่อาศัย ทำงานรับจ้างและค้าขาย โดยสัดส่วนประชากรพม่ามากกว่ากลุ่มชาติพันธุ์อื่น ๆ[6]