มูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ในพระบรมราชูปถัมภ์ ได้รับพระบรมราชานุญาตให้จัดตั้งขึ้น เมื่อวันที่ 9 กรกฎาคม พ.ศ. 2534 ด้วยการริเริ่มของคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ในวโรกาสเฉลิมฉลองวันคล้ายวันพระราชสมภพ ในสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก ครบ 100 ปี ในวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2535 เพื่อดำเนินการมอบรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ถวายเป็นพระราชอนุสรณ์ และเพื่อเผยแพร่พระราชเกียรติคุณ แห่งสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก “องค์บิดาแห่งการแพทย์แผนปัจจุบันและการสาธารณสุขของไทย”

เมื่อแรกตั้งใช้ชื่อมูลนิธิว่า “มูลนิธิรางวัลมหิดล ในพระบรมราชูปถัมภ์” และได้เปลี่ยนแปลงเป็น “มูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ในพระบรมราชูปถัมภ์” เมื่อวันที่ 28 กรกฎาคม พ.ศ. 2540