รีโอแกรนด์มีต้นน้ำในอุทยานแห่งชาติรีโอแกรนด์ในรัฐโคโลราโด โดยเป็นการรวมตัวของสายน้ำเล็กหลายสายที่ตีนเขาแคนบี (Canby Mountain) จากนั้นแม่น้ำจะไหลผ่านหุบเขาแซนลูอิส (San Luis Valley) และมุ่งหน้าลงใต้เข้าสู่รัฐนิวเม็กซิโก ผ่านเมืองแอลบูเคอร์คีและลัสกรูเซส จากนั้นจะไหลเข้ารัฐเท็กซัสผ่านเมืองเอลแพโซ ซึ่งจากจุดนี้เป็นรต้นไป แม่น้ำจะกลายเป็นพรมแดนระหว่างสหรัฐอเมริกากับเม็กซิโก โดยรีโอแกรนด์จะมีแม่น้ำสาขาหลัก คือ แม่น้ำกอนโชส (Rio Conchos) ซึ่งไหลมาบรรจบกันที่เมืองโอคีนากา ในรัฐชีวาวา สำหรับแม่น้ำสาขาอื่น ได้แก่ แม่น้ำเพคอส (Pecos) และแม่น้ำเดวิลส์ (Devils) ซึ่งจะไหลมาบรรจบกับรีโอแกรนด์บริเวณเขื่อนอะมิสแทด (Amistad) แม้ว่ารีโอแกรนด์จะมีความยาวมาก แต่ก็ไม่สามารถใช้สำหรับการเดินเรือมหาสมุทรหรือเรือเล็กอื่น ๆ ได้ เนื่องจากแม่น้ำมีปริมาณน้ำที่น้อยมาก กล่าวคือ มีปริมาณเพียง 1 ใน 20 ของแม่น้ำโคโลราโด และ 1 ใน 100 ของแม่น้ำมิสซิสซิปปีเท่านั้น