ภาพยนตร์เรื่องลูกอีสานเป็นเรื่องราวของวิถีชีวิตชาวนาอีสานในหมู่บ้านโคกอีแหลว ซึ่งอยู่ในพื้นที่ตอนเหนือของจังหวัดอุบลราชธานี ในช่วงทศวรรษ 2480[note 1] โดยบอกเล่าถึงการฟันฝ่าอุปสรรคจากภัยธรรมชาติ ขนบธรรมเนียม ประเพณี ศิลปวัฒนธรรม และความเชื่อของผู้คนในสังคม ผ่านมุมมองของตัวละครหลัก 2 คน คือบักคูน เด็กชายที่ถอดมาจากชีวิตจริงของผู้ประพันธ์[note 2] และพ่อสุด พ่อของบักคูน