วชิรพยาบาลเดิมเป็นเดิมเป็นบ้านพระสรรพการหิรัญกิจ (เชย สรรพการ) โดยประกอบด้วย หลังใหญ่เป็นตึก 3 ชั้น (ปัจจุบันคือ อาคารวชิรานุสรณ์ คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล) และ หลังเล็กเป็นตึก 2 ชั้น ทั้ง 2 หลังเป็นตึกแบบโบราณพื้นไม้สัก บริเวณทั่วไปมีทั้งที่ราบเนินดินสูง อุโมงค์ ภูเขาจำลอง โขดหิน ต้นไม้ใหญ่น้อยประดับประดาเป็นจำนวนมาก และมีทั้งทางคดเคี้ยวไปมาแบบเดินในสวนสาธารณโบราณ สถานที่นี้ปรากฏในเอกสารบางฉบับ เรียกชื่อว่า “หิมพานต์ปาร์ค” ต่อมาได้ตกเป็นกรรมสิทธิของแบงค์สยามกัมมาจลทุนจำกัด[3]

เมื่อพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จขึ้นครองสมบัติ พระองค์ทรงคำนึงถึงโบราณราชประเพณีที่พระมหากษัตริย์จะทรงสร้างพระอารามไว้เป็นเครื่องเฉลิมพระราชศรัทธาและเพื่อให้เป็นสถานที่สถิตย์แห่งภิกษุสงฆ์เป็นผู้ค้ำจุนพระบวรพุทธศาสนาให้ถาวรอยู่เพื่อประโยชน์แห่งผสกนิกร แต่เนื่องจากในรัชสมัยของพระองค์นั้นมีพระอารามภายในพระนครอยู่มาก ครั้นจะสร้างเพิ่มอีกก็จะเกินความจำเป็นในการทะนุบำรุงพระศาสนา ดังนั้น พระองค์ได้ทรงสละพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์จัดซื้อที่ดิน พร้อมด้วยตึกและสิ่งปลูกสร้างที่จะสร้างโรงพยาบาลขึ้น เพื่อพระราชทานให้เป็นสาธารณสถานดังพระกระแสรับสั่งตอนหนึ่งว่า

" บัดนี้โรงพยาบาลอันนี้ ก็ได้ตกแต่งขึ้นพร้อมแล้ว เราขอให้นามว่า วชิรพยาบาล และขอมอบที่นี้ไว้เป็นสาธารณสถาน เป็นสมบัติสิทธิ์ขาดแก่ประชาชนชาวไทย ”

พระองค์เสด็จพระราชดำเนินมาเปิดโรงพยาบาลเมื่อวันที่ 2 มกราคม พ.ศ. 2455 (นับแบบเก่า) โดยให้กรมสุขาภิบาล กระทรวงนครบาล (พัฒนาเป็นกรุงเทพมหานครในเวลาต่อมา) เป็นผู้ปกปักรักษา พร้อมทั้งพระราชทานนามโรงพยาบาลว่า "วชิรพยาบาล"

ในขั้นต้นที่เริ่มเปิดดำเนินกิจการวชิรพยาบาลนั้น ตามหลักฐานปรากฏว่าผู้ที่มาเป็นแพทย์ประจำคนแรกคือ พระยาวิรัชเวชกิจ (โรเบิร์ต เอ็ดวิน คุณะดิลก) เรียกกันในเวลานั้นว่า หมอติลลิกี (Dr. Tilleke) ซึ่งขณะนั้นประจำอยู่ที่โรงพยาบาลสามเสน สังกัดกรมสุขาภิบาล กระทรวงนครบาล ตั้งอยู่เชิงสะพานแดง (ตรงถนนสุโขทัยด้านแม่น้ำเจ้าพระยามีสะพานแดงต่อจากถนนยื่นลงแม่น้ำ) โรงพยาบาลสามเสนนี้ จากหลักฐานที่ปรากฏ ได้ช่วยเหลือวชิรพยาบาลในคราวตั้งตัวอยู่มาก ทั้งตัวแพทย์และเวชภัณฑ์ ครุภัณฑ์ เมื่อหมอติลลิกีมาเป็นผู้อำนวยการวชิรพยาบาล ได้สละเครื่องมือแพทย์ ยาต่าง ๆ ครุภัณฑ์ เครื่องแก้ว เครื่องมือตรวจเชื้อ เช่น กล้องจุลทรรศน์ เครื่องปั่นโลหิตและปัสสาวะตลอดจน เตียงตรวจ เตียงผ่าตัดและของใช้เบ็ดเตล็ด เพื่อเป็นสาธารณกุศลใช้ในวชิรพยาบาลในวันพิธีเปิดป้ายโรงพยาบาล ส่วนเตียงผู้ป่วยภายในนั้นยืมเตียงนายทหารชั้นนายพันจากกรมยกกระบัตรกระทรวงกลาโหมมาสมทบชั่วคราวจำนวน 20 - 30 เตียงเพื่อให้ทันกำหนดเปิดโรงพยาบาล

ต่อมาในปี พ.ศ. 2466 ได้ทรงโปรดเกล้าฯ ตั้งคณะกรรมการปกครองวชิรพยาบาล รับผิดชอบขึ้นตรงต่อพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยมีสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลเดชวิกรม พระบรมราชชนก พระบิดาแห่งการแพทย์แผนปัจจุบันของไทยเป็นองค์ประธานการวางระเบียบการโรงพยาบาลเพื่อปฏิบัติให้เป็นไปตามพระราชดำริ[4] โดยในปี พ.ศ. 2472 ทรงวางโครงการให้วชิรพยาบาลเป็นศูนย์กลางการศึกษาของกรมสาธารณสุข และได้ทรงวางแบบแปลนสิ่งปลูกสร้างเพิ่มเติมในการขยายวชิรพยาบาล[5]

วชิรพยาบาลได้เจริญสืบมาเป็นลำดับ โดยในปี พ.ศ. 2528 ได้รับอนุมัติจากคณะรัฐมนตรี พลเอกเปรม ติณสูลานนท์ นายกรัฐมนตรีในขณะนั้น ให้เป็นแหล่งศึกษาชั้นคลินิกของนิสิตแพทย์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ และ ในปี พ.ศ. 2536 กรุงเทพมหานครได้จัดตั้ง วิทยาลัยแพทยศาสตร์กรุงเทพมหานคร ขึ้นโดยให้วชิรพยาบาลเป็นแหล่งศึกษาชั้นคลินิกนักศึกษาแพทย์ ต่อมาในปี พ.ศ. 2541 จึงได้มีการปรับปรุงโครงสร้างใหม่ โดยได้รวม "วิทยาลัยแพทยศาสตร์กรุงเทพมหานคร" และ "วชิรพยาบาล" เข้าเป็นหน่วยราชการเดียวกันในชื่อ "วิทยาลัยแพทยศาสตร์กรุงเทพมหานครและวชิรพยาบาล"

ในปี พ.ศ. 2553 ได้มีประกาศราชกิจจานุเบกษา จัดตั้งมหาวิทยาลัยกรุงเทพมหานคร[6] ซึ่งในต่อมาได้รับพระราชทานนามมหาวิทยาลัยนวมินทราธิราช[7] จากพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดลุยเดช วิทยาลัยแพทยศาสตร์กรุงเทพมหานครและวชิรพยาบาล จึงเปลี่ยบนสถานะเป็น "คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล" โดยมีวชิรพยาบาลเป็นโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยในสังกัดคณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล มหาวิทยาลัยนวมินทราธิราช