ในทางการเมือง นายวนัสธนา เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร กรุงเทพมหานคร สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ ในการเลือกตั้งปี พ.ศ. 2539 เคยลงรับสมัครผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ เมื่อปี พ.ศ. 2543 โดยได้ลำดับคะแนนมาเป็นที่สาม และในการเลือกตั้งผู้ว่าฯ ในปี พ.ศ. 2547 นายวนัสธนาจะลงสมัครอีกครั้งในแบบอิสระ แต่ได้เปลี่ยนใจกลางคัน เนื่องจากอ้างว่าได้ดูผลสำรวจความนิยมแล้ว ก็ไม่ได้กระเตื้องขึ้นเลย และได้ใช้ค่าใช้จ่ายในการผลิตแผ่นพับแนะนำตัวไปกว่าล้านบาทแล้ว

ต่อมาเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคไทยรักไทย ในปี พ.ศ. 2544 และ ปี พ.ศ. 2548

ในกลางปี พ.ศ. 2550 ได้เข้าร่วมกับพรรคมัชฌิมาธิปไตย พร้อมด้วยกับบุตรชายคนโต คือ นายกฤษดา สัจจกุล[1]

ในปี พ.ศ. 2553 นายวนัสธนา ได้สมัครเข้าเป็นสมาชิก พรรคพลังคนกีฬา และได้รับเลือกให้เป็นหัวหน้าพรรคเมื่อวันที่ 20 ธันวาคม พ.ศ. 2553 [2]

ในการเลือกตั้งปี พ.ศ. 2554 พรรคพลังคนกีฬา ได้ส่งผู้สมัครในระบบบัญชีรายชื่อครบตามจำนวนที่ กกต. กำหนดให้ส่งได้ คือ 125 คน โดยมีหมายเลขประจำพรรค คือ หมายเลข 36 โดยนายวนัสธนา สัจจกุล เป็นผู้สมัครลำดับที่ 1 แต่ก็ไม่ได้รับการเลือกตั้งแต่อย่างใด หลังจากนั้นจึงได้ลาออกจากตำแหน่งหัวหน้าพรรคและสมาชิกพรรคพลังคนกีฬาเมื่อวันที่ 9 มกราคม พ.ศ. 2556 พร้อมกับนาย กฤษฎิ์ พรหมทอง ที่ขอลาออกจากตำแหน่งรองหัวหน้าพรรคคนที่ 1 [3]

ในวันอังคารที่ 13 พฤศจิกายน พ.ศ. 2561 นายวนัสธนาได้เดินทางเข้ามาสมัครเป็นสมาชิก พรรคพลังประชารัฐ