พล.ต.อ.วสิษฐ เดชกุญชร เริ่มรับราชการในตำแหน่งอาจารย์ที่คณะรัฐศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ตั้งแต่ พ.ศ. 2495 ต่อมาได้ลาออกไปสมัครเข้ารับราชการในกรมประมวลราชการแผ่นดิน (ต่อมาคือกรมประมวลข่าวกลาง) แล้วโอนไปรับราชการที่กองตำรวจสันติบาล กองบัญชาการตำรวจสอบสวนกลาง กองบัญชาการตำรวจตระเวนชายแดน และย้ายไปเป็นนายตำรวจราชสำนักประจำในปี พ.ศ. 2513 เคยได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ ในปี พ.ศ. 2516[2] เป็นสมาชิกวุฒิสภา ในปี พ.ศ. 2532 และในปี พ.ศ. 2539[3] - 2543 และเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในรัฐบาลพลเอกชาติชาย ชุณหะวัณ[4] เป็นระยะเวลาสั้นๆ ตั้งแต่ 26 สิงหาคม พ.ศ. 2533 ถึง 9 ธันวาคม พ.ศ. 2533 ตำแหน่งสุดท้ายในกรมตำรวจก่อนลาออกไปเป็นรัฐมนตรีเป็น รองอธิบดีกรมตำรวจ ฝ่ายกิจการพิเศษ